摘要
满足最基本需求的肺功能是早产儿存活的先决条件。早产儿肺结构和功能欠成熟,常常伴发呼吸窘迫综合征(RDS)。除结构不成熟之外,早产儿肺组织还易因出生前后各种不利状况及因素而受损,进而防碍生后肺部的正常发育,促发非成熟性慢性肺部病变,导致支气管肺发育不良(BPD)。该文将以由炎症变化而引发并与炎症变化密切相关的肺损伤为重点,全面综述用以探讨早产儿肺部炎症反应机制的各种实验模型,这其中包括用来研究绒毛膜羊膜炎发病机制的模型。人们知道,绒毛膜羊膜炎与早产密切关。从临床角度讲,胎儿宫内接触绒毛膜羊膜炎会导致胎儿肺组织发育异常,进而影响早产儿的肺功能。根据临床数据,有作者认为:暴露于绒毛膜羊膜炎的胎儿其支气管肺发育不良的风险增高,但RDS的风险反而降低。目前有实验数据表明,急性和慢性羊膜炎均可导致胎儿肺部炎症反应。一些研究人员建立了各种动物模型,他们除了借助这些模型来检测肺组织中诸如IL-1之类炎症介质的水平外,他们还用这些模型研究过炎症介质在肺发育成熟过程中的作用。在接触过宫内炎症的动物胎儿,肺组织磷脂酰胆碱的生成量及表面活性蛋白的水平增高,这表明脂酰胆碱表面活性蛋白会影响肺上皮细胞成熟,其影响程度之大小主要取决于暴露炎症因子的时间和剂量以及炎症因子的性质。使用细菌脂多糖(LPS)或解脲活性物作为炎症因子处理实验动物可以模拟人绒毛膜羊膜炎的临床表现。此外,实验数据表明,胎儿似乎具有抗衡并降低炎症反应程度的能力。目前,越来越多的证据表明抗逆内毒素是胎儿炎症调节的一个重要机制。产前用糖皮质激素(GCS)处理孕妇是早产的标准治疗方案,该处理可对胎儿肺组织和免疫细胞的成熟施以复杂的影响。有趣的是,GCS对肺形态和功能的作用与LPS诱导的宫内羊膜炎症反应雷同。然而,动物实验显示,虽然在动物炎症反应和孕妇GCS处理后肺器官在成熟过程度中其构成变化极其相似,但两者存在"质"上的不同,且涉及的分子途径也各异。比如,产前炎症可诱发胎儿肺组织的TGFβ表达增高并激活其下游信号通路,然而产前GCS处理孕妇的效果则相反。尽管这两种干预都有短期益效,但他们均可使肺泡简化,进而导致肺结构异常。在肺发育成熟过程中,即便倍他米松和LPS均能类似程度地减少肺泡壁的厚度,但孕妇产前倍他米松治疗和动物产前LPS诱导动物绒毛膜羊膜炎所激活的其他信号传导通路(比如基质金属蛋白酶MMP)也各不相同。此外,产后治疗干预可能会导致肺部炎症和损伤。包括动物实验在内的诸多研究结果使人们越来越清楚地意识到与药物治疗相关的损伤,进而也对临床治疗方案作过适当的调整。迄今,不少研究人员通过各种动物模型对围产期复苏时子宫炎症对胎儿肺功能和肺感染的作用进行过广泛的研究。比如在机械通气方面,有关呼气末正压(PEEP)对肺功能、肺表面活性剂储存以及肺部炎症介质的正面作用就有不少来自动物模型的研究报道。这些动物模型实验探讨过诸如高频振动通气(HFOV)之类的机械通气技术对肺部的损害作用,其结果支持无论有无表面活性剂替代治疗都应避免机械通气的新治疗理念。补氧可进一步损伤肺组织并引发炎症。越来越多的证据表明,活性氧与细胞生长和发育有交互影响。据此,近年来便产生了下面的假说:支气管肺发育不良是一种由氧自由基所引发的病变。动物实验数据业己揭示氧和肺损伤之间的复杂交互作用,然而其机制尚不十分清楚。产前炎症可能早已引发胎儿肺部氧化应激反应并改变抗氧化能力,这就使得氧气与肺损伤之间的复杂关系变得更为复杂。此外,有动物实验就广泛用于新生婴儿的药物如类固醇、表面活性剂、咖啡因和维生素A对肺部的炎症变化及损伤作用进行过试验。这些实验数据可作为临床试验的依据,尤其在临床数据无法解决有关治疗效果或机制的不确定性情况下更是如此。这方面的一个典型例子就是那个有关慢性肺损伤进展差异原因令人印象深刻、支持"二次打击"假说的附加解释。临床研究暗示早产婴儿生前炎症和生后机械通气可能对支气管发育不良有协同作用。然而,诸如炎症之类的围产期病变和产后不同治疗干预之间的协同效应仍有待进一步确定。精心设计的实验研究将有助于阐明肺损伤、肺部炎症、肺修复及非正常肺发育之间的复杂关系,同时也将有助于确立源于新生婴儿早期肺部发育变异与终身性呼吸功能障碍之间的联系。
Adequate pulmonary function is pivotal for preterm infants. Besides being structurally immature, the preterm lung is susceptible to injury resulting from different prenatal conditions and postnatal insults. Lung injury might result in impaired postnatal lung development, contributing to chronic lung disease of prematurity, bronchopulmonary dysplasia （BPD）. This review focuses on lung injury mediated by and related to inflammatory changes in the lung. We give an overview on experimental models which have helped to elucidate mechanisms of pulmonary inflammation in prematurity. We describe experimental data linking acute and chronic chorioamnionitis with intrapulmonary inflammation, lung maturation and surfactant production in various animal models. In addition, experimental data has shown that fetal inflammatory response is modulated by the fetus himself. Experimental data has therefore helped to understand differential effects on lung function and lung maturation exerted by maternal administration of potentially anti-inflammatory substances like glucocorticosteroids （GCS）. New approaches of modulation of pulmonary inflammation/injury caused by postnatal interventions during resuscitation and mechanical ventilation have been studied in animal models. Postnatal therapeutic interventions with widely used drugs like oxygen, steroids, surfactant, caffeine and vitamin A have been experimentally and mechanistically assessed regarding their effect on pulmonary inflammation and lung injury. Carefully designed experiments will help to elucidate the complex interaction between lung injury, lung inflammation, repair and altered lung development, and will help to establish a link between lung alterations originating in this early period of life and long-term adverse respiratory effects.
出处
《中国当代儿科杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2014年第5期448-459,共12页
Chinese Journal of Contemporary Pediatrics
