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TNK-651和GS-9137融合型HIV-1RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂的分子作用机制研究
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作者 康家雄 朱江 +2 位作者 李爱秀 肖泽云 李凯 《武警后勤学院学报（医学版）》 CAS 2018年第7期558-565,共8页
【目的】揭示6-苄基-1-[(苄氧基)甲基)]-5-异丙基尿嘧啶(6-benzyl-1-[(benzyloxy)methyl]-5-isopropyluracil,TNK-651)和埃替格韦(elvitegravir,GS-9137)融合型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)逆转录... 【目的】揭示6-苄基-1-[(苄氧基)甲基)]-5-异丙基尿嘧啶(6-benzyl-1-[(benzyloxy)methyl]-5-isopropyluracil,TNK-651)和埃替格韦(elvitegravir,GS-9137)融合型Ⅰ型人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus type 1,HIV-1)逆转录酶(reverse transcriptase,RT)的非核苷类抑制剂(non-nucleoside RT inhibitors,NNRTIs)作用位点和整合酶(integrase,IN)活性位点的双靶点抑制剂RT(NNRTI)/IN与RT和IN的结合模式及分子作用机制。【方法】分别对选取的7个RT、11个IN复合物晶体结构中的底物分子进行相似性分析;综合运用自身对接和交叉对接方法分别从中优选出RT和IN的最佳受体结构模型;基于分子对接技术分别建立RT、IN与抑制剂的结合模型,据此阐明抑制剂的作用机制。【结果】对接结果显示,TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂结合于RT的NNRTIs结合位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、阳离子-π作用、疏水相互作用;结合于IN的IN-DNA界面活性位点,与其形成氢键作用、π-π堆积作用、疏水相互作用、金属离子螯合作用。【结论】TNK-651和GS-9137融合型HIV-1 RT(NNRTI)/IN双靶点抑制剂通过与RT的Lys101和Tyr188形成关键的氢键作用和π-π堆积作用,与IN的Asp128、Asp185、Glu221及Mg^(2+)和高度疏水性亚结合口袋形成关键的金属离子螯合作用和强疏水相互作用,发挥抗RT和IN双重活性。 展开更多
关键词 TNK-651和gs-9137融合型 双靶点抑制剂 分子对接 分子机制
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靶向整合过程不同步骤的HIV-1整合酶抑制剂的结构类型和研究进展
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作者 曾立凡 龙亚秋 《有机化学》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2009年第4期536-547,共12页
HIV-1整合酶是病毒复制所必需的三个基本酶之一,为病毒所特有,人体无对应的酶,因此整合酶是理想的抗HIV药物设计的新靶标.HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主染色体的过程涉及到整合酶与前病毒DNA形成整合前复合物、病毒DNA的3'末端切... HIV-1整合酶是病毒复制所必需的三个基本酶之一,为病毒所特有,人体无对应的酶,因此整合酶是理想的抗HIV药物设计的新靶标.HIV-1整合酶催化病毒DNA插入宿主染色体的过程涉及到整合酶与前病毒DNA形成整合前复合物、病毒DNA的3'末端切断和DNA链转移等步骤,目前研究得最多的HIV-1整合酶抑制剂是抑制链转移反应的芳基二酮酸化合物,其中的电子等排体衍生物Raltegravir(MK-0518)于2007年10月被美国食品药品管理局(FDA)批准上市,而GS-9137处于三期临床试验,此外还有多个处于临床前研究和临床阶段的药物.根据抑制剂的不同作用机理,本综述介绍了近年来所报道的HIV-1整合酶抑制剂的结构类型、药效团模型、研究进展及化学合成,将整合酶抑制剂分为链转移反应抑制剂、整合酶-DNA结合抑制剂、整合酶3'端切除反应抑制剂、非专一性整合酶抑制剂以及多肽类抑制剂等几大类.其中链转移反应抑制剂结构类型最丰富、发展最快.整合酶抑制剂的出现丰富了高效抗逆转录病毒疗法(HAART),为多重抗药性艾滋病患者提供了新的有效的治疗方案. 展开更多
关键词 HIV-1整合酶 抑制剂 抗HIV药物 Raltegravir(MK-0518) gs-9137
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