蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)技术通过异双功能分子桥接目标蛋白(protein of interest,POI)与E3泛素连接酶,利用泛素-蛋白酶体系统实现POI的特异性降解。然而,PROTAC在应用中面临外源性E3泛素连接酶组织...蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)技术通过异双功能分子桥接目标蛋白(protein of interest,POI)与E3泛素连接酶,利用泛素-蛋白酶体系统实现POI的特异性降解。然而,PROTAC在应用中面临外源性E3泛素连接酶组织分布不均以及耐药性问题。相比之下,分子伴侣介导的蛋白降解剂(chaperone-mediated protein degrader,CHAMP)技术创新性地利用肿瘤细胞中高表达的热休克蛋白(heat shock protein,HSP)90系统,借助内源性E3泛素连接酶介导的泛素化机制或伴侣介导的自噬途径实现对POI的选择性降解,增强了降解的特异性。在临床前研究中,CHAMP分子展示了良好的血脑屏障穿透能力和肿瘤抑制效果。然而,HSP90的广泛生理功能可能引发脱靶效应,且CHAMP分子较大的相对分子质量可能导致药代动力学的挑战。综述了CHAMP技术的创新机制及其相较于PROTAC的组织特异性与耐药性方面的优势,并展望其在肿瘤治疗中的潜力。展开更多
文摘蛋白降解靶向嵌合体(proteolysis targeting chimera,PROTAC)技术通过异双功能分子桥接目标蛋白(protein of interest,POI)与E3泛素连接酶,利用泛素-蛋白酶体系统实现POI的特异性降解。然而,PROTAC在应用中面临外源性E3泛素连接酶组织分布不均以及耐药性问题。相比之下,分子伴侣介导的蛋白降解剂(chaperone-mediated protein degrader,CHAMP)技术创新性地利用肿瘤细胞中高表达的热休克蛋白(heat shock protein,HSP)90系统,借助内源性E3泛素连接酶介导的泛素化机制或伴侣介导的自噬途径实现对POI的选择性降解,增强了降解的特异性。在临床前研究中,CHAMP分子展示了良好的血脑屏障穿透能力和肿瘤抑制效果。然而,HSP90的广泛生理功能可能引发脱靶效应,且CHAMP分子较大的相对分子质量可能导致药代动力学的挑战。综述了CHAMP技术的创新机制及其相较于PROTAC的组织特异性与耐药性方面的优势,并展望其在肿瘤治疗中的潜力。
