摘要
目的探讨巯基嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性和其遗传多态性在儿童急性淋巴细胞白血病（ALL）个体化治疗中的临床意义。方法运用高效液相色谱法（HPLC）对100例初诊ALL患儿、180名健康儿童进行TPMT活性检测。采用在线Primer3软件设计引物，对30例具有临床事件的患儿进行TPMT基因DNA测序。分析TPMT活性、遗传多态性与临床不良反应的相关性。TPMT活性以在单位时间（1h）内单位质量的血红蛋白（Hb，g）催化生成的2-氨基-6-甲基巯基嘌呤（6-MTG）的量（nm01）表示。结果100例初诊ALL患儿TPMT活性为（31．72±10．31）nmol·g^-1Hb·h^-1，180名健康儿童TPMT活性为（30．70±9．67）nmol·g^-1Hb·h^-1，两者TPMT活性差异无统计学意义（P=0．450）。19例发生严重骨髓抑制的患儿TPMT活性为（20．96±7．24）nmol·g^-1Hb·h^-1，6例ALL复发者初诊时TPMT活性为（40．46±8．18）nmol·g^-1Hb·h^-1，两者分别与30例具有临床事件的ALL患儿初诊时活性[（24．07±11．43）nmol·g^-1Hb·h^-1]相比差异具有统计学意义（P值均〈0．05）。5例化疗后发生严重肝脏毒性者初诊时TPMT活性为（23．60±7．48）nmol·g^-1Hb·h^-1，与30例ALL患儿初诊时活性相比差异无统计学意义（P=0．930）。对30例具有临床事件的ALL患儿TPMT基因DNA测序，3例发生TPMTS3C杂合突变，其活性为（11．99±1．32）nmol·g^-1Hb·h^-1，27例呈野生纯合型，其活性为（24．95±11．32）nmol·g^-1Hb·h^-1，杂合子突变患儿TPMT活性明显低于野生纯合子型患儿，差异有统计学意义（P〈0．05）。启动子-100附近区域发现5种数El变异的串联重复（VNTR）基因型（＊V3／＊V3、＊V3／＊V4、＊V4／＊V4、＊V5／＊V5、＊V4／＊V6），其平均活性分别为19．35、25．06、22．61、32．16、11．85nmol·g^-1Hb·h^-1，各组间活性差异无统计学意义（P=0．186）。结论TPMT基因多态性与其活性有一定的相关性，TPMT活性高低对于儿童ALL预后的判断和指导个体化用药有重要的临床意义。
Objective To investigate thiopurine S-methyltransferase （TPMT） activity and gene pro- moter polymorphism to probe its significance of individual chemotherapy in acute lymphoblastic leukemia （ALL） children. Methods The average TPMT activities were （31.72 ± 10.31） nmol·g-1Hb·h-1 and （ 30.70 ± 9.67 ） nmol ·g-1Hb·h-1 in ALL and healthy groups respectively, without gender differences of TPMT activities （ P = 0.45 ） in both groups. The TPMT activity with clinical events in newly diagnosed ALL patients （ n = 30） was （24.07 ± 11.43 ） nmol ·g - 1Hb · h - 1. There are significant differences of TPMT activities between severe bone marrow suppression [ （ 20.96 ± 7.24） nmol · g-1 Hb·h - 1 ] and ALL patients with clinical events groups （P 〈 0.05 ）. The TPMT activity of（40.46± 8.18） nmol · g-XHb·h-1 in recur- rence children was also significantly different （ P 〈 0.05 ）. TPMT activity in severe liver toxicity group was not significantly different （P = 0. 930 ）. Of TPMT gene sequencing in ALL patients with clinical events,only 3 children were heterozygosity mutations of TPMT ＊ 3C, while others homozygous genotype. There were significant differences of TPMT activities between heterozygosity genotype [ （ 11.99 ± 1.32） nmol · g-1 Hb · h-1] and homozygous genotype groups [ （24.95 ± 11.32） nmol·g-1Hb·h-1 ] （P 〈0.05）. There were five kinds of variations at the vicinity of the promoter region of - 100 of tandem repeats （VNTR） polymor- phism（ ＊ V3/＊ V3, ＊ V3/＊ V4, ＊ V4/＊ V4, ＊ V5/＊ V5, ＊ V4/＊ V6 ） without significant differences of TPMT activities among five kinds （P = 0.186）. Conclusion TPMT activity was related to the gene polymorphism. TPMT activity determination had prognostic value and guided individualized treatment.
出处
《中华血液学杂志》
CAS
CSCD
北大核心
2013年第3期247-252,共6页
Chinese Journal of Hematology
基金
国家“十一五”科技支撑计划项目（2007BA104803）
