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Tepoxalin通过ABCB1影响结直肠癌细胞生长及耐药的分子机制研究
1
作者 何治军 金丽雯 +1 位作者 郭端城 徐继 《中国癌症杂志》 北大核心 2025年第11期1010-1018,共9页
背景与目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)作为全球第三大常见恶性肿瘤,其高发病率和死亡率仍是严峻的公共卫生挑战。化疗是中晚期CRC的核心治疗手段,但其疗效常因多药耐药性(multidrug resistance,MDR)的出现而严重受限。ABCB1介导... 背景与目的:结直肠癌(colorectal cancer,CRC)作为全球第三大常见恶性肿瘤,其高发病率和死亡率仍是严峻的公共卫生挑战。化疗是中晚期CRC的核心治疗手段,但其疗效常因多药耐药性(multidrug resistance,MDR)的出现而严重受限。ABCB1介导的药物外排是导致化疗失败的关键机制。非甾体抗炎药替泊沙林(tepoxalin)虽具有潜在抗肿瘤活性,但其是否通过靶向ABCB1影响CRC进展及耐药尚不明确。本研究旨在阐明tepoxalin通过调控ABCB1抑制CRC细胞生长及逆转化疗耐药的作用机制。方法:本研究整合多维度研究策略:通过DepMap、癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)、基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)及人类蛋白图谱(Human Protein Atlas,HPA)数据库分析ABCB1表达谱及药物敏感性;采用细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)法检测细胞增殖及化疗敏感性,计算IC50值;建立裸鼠皮下移植瘤模型评估体内抑瘤效果;运用药物亲和反应的靶点稳定性分析(drug affinity responsive target stability,DARTS)验证tepoxalin与ABCB1的直接结合;通过转录组测序与基因集合富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)筛选下游信号通路;采用蛋白质印迹法(Western blot)和免疫组织化学检测关键蛋白的表达变化;使用PI3K-Akt通路抑制剂库潘尼西(copanlisib)进行反向验证。采用SPSS 20.0软件对数据进行统计学分析,采用Graphpad Prism 8.0.1软件绘图,P<0.05为差异有统计学意义。结果:ABCB1在CRC组织及细胞系中显著高表达(P<0.05),且ABCB1高表达细胞对Tepoxalin的敏感性增强(R=-0.323,P<0.001)。Tepoxalin能直接结合ABCB1蛋白并促进其蛋白酶体降解。体内实验中,tepoxalin可显著抑制移植瘤的生长(P<0.01),并下调肿瘤组织中的ABCB1表达和Ki-67增殖指数。转录组学分析表明,tepoxalin通过抑制PI3K-Akt信号通路[GSEA,错误发现率(false discovery rate,FDR)<0.05]进而降低ABCB1的转录水平,且PI3K-Akt通路抑制剂copanlisib可重复此效应。最终,tepoxalin通过上述作用协同增强5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)的疗效。结论:Tepoxalin通过双重机制靶向ABCB1:一方面直接结合并破坏ABCB1蛋白的稳定性,另一方面通过抑制PI3K-Akt通路下调其转录表达。该作用能够协同抑制CRC细胞生长并有效地逆转化疗耐药,本研究结果有望为克服CRC耐药性提供新的线索。 展开更多
关键词 结直肠癌 ABCB1 tepoxalin 细胞生长 化疗耐药
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高乌甲素对犬术后血浆PGE_2含量的影响及其镇痛机理 被引量：1
2
作者 彭广能 汪恒 +8 位作者 谢礼 徐在品 钟志军 马晓平 石锦江 吴睿雪 熊杰 刘益新 魏春梅 《中国兽医学报》 CAS CSCD 北大核心 2010年第10期1377-1380,1384,共5页
选取18只健康杂交雌犬,随机分为A、B、C、D、E、F共6个组,每组3只。A、B、C、D、E组均实施子宫卵巢摘除术制作动物疼痛模型;F组不做手术作为对照组。A、B、C组分别一次性皮下注射高乌甲素0.2、0.4、0.8 mg/kg,D组口服卓比林(20 mg/kg);... 选取18只健康杂交雌犬,随机分为A、B、C、D、E、F共6个组,每组3只。A、B、C、D、E组均实施子宫卵巢摘除术制作动物疼痛模型;F组不做手术作为对照组。A、B、C组分别一次性皮下注射高乌甲素0.2、0.4、0.8 mg/kg,D组口服卓比林(20 mg/kg);E组不给与镇痛治疗。各组动物均在术前、术毕、术后2、6、12、24 h等时间点进行疼痛评分并采血测定血浆中前列腺素E2(PGE2)含量。结果显示:E组术后PGE2含量随时间增加而显著升高;高乌甲素能显著降低术后血浆PGE2含量(P<0.05),B组效果最佳;D组与B组无显著差异(P>0.05)。术后各组的疼痛评分,D组与B组差异不显著(P>0.05)。结果表明,高乌甲素的镇痛效果与卓比林相当,且其镇痛机理可能是通过抑制PGE2生成来实现的。 展开更多
关键词 犬 高乌甲素 卓比林 子宫卵巢摘除术 疼痛评分 PGE2
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替泊沙林的新合成方法及其镇痛活性的研究 被引量：1
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作者 郭晓河 张宏伟 +6 位作者 陶乐 李玉江 王平安 王书洋 王强 董黎红 常俊标 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2010年第10期1260-1264,共5页
替泊沙林(tepoxalin)是一种有效的花生四烯酸级联反应的环氧合酶和脂氧合酶代谢抑制剂,具有抗炎、治疗多种疼痛(手术后、关节等)等多种药物活性。本文采用新的合成试剂,首次以离子液体为反应溶剂,找到了一种合成替泊沙林的新方法。利用... 替泊沙林(tepoxalin)是一种有效的花生四烯酸级联反应的环氧合酶和脂氧合酶代谢抑制剂,具有抗炎、治疗多种疼痛(手术后、关节等)等多种药物活性。本文采用新的合成试剂,首次以离子液体为反应溶剂,找到了一种合成替泊沙林的新方法。利用小鼠醋酸扭体法对替泊沙林的镇痛活性进行了研究。方差分析结果表明:替泊沙林给药组和CMC对照组间扭体反应潜伏期及1h内小鼠的扭体次数均有显著性的差异(P<0.05);并且替泊沙林可剂量依赖性地延长注射冰醋酸后的扭体反应潜伏期并减少1h内小鼠的扭体次数,替泊沙林对扭体反应的潜伏期及1h内扭体次数的抑制作用和双氯酚酸钠(diclofenac sodium)无显著性差异。 展开更多
关键词 替泊沙林 新合成方法 镇痛活性
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替泊沙林对裸鼠结肠癌移植瘤的抑制作用
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作者 孙鹏飞 时坤 +1 位作者 周广军 朱小朝 《同济大学学报（医学版）》 CAS 2011年第4期28-32,39,共6页
目的通过动物体内实验研究环氧合酶-2/5-脂氧合酶双重抑制剂(替泊沙林)对人结肠癌的抑制作用。方法 10只裸鼠皮下接种HT-29人结肠癌细胞建立人结肠癌模型,随机分为治疗组和对照组。治疗组以替泊沙林与5%羧甲基纤维素钠溶液制成的混悬液... 目的通过动物体内实验研究环氧合酶-2/5-脂氧合酶双重抑制剂(替泊沙林)对人结肠癌的抑制作用。方法 10只裸鼠皮下接种HT-29人结肠癌细胞建立人结肠癌模型,随机分为治疗组和对照组。治疗组以替泊沙林与5%羧甲基纤维素钠溶液制成的混悬液给药,对照组不作任何治疗。治疗期间观察裸鼠皮下瘤体的生长情况,测算肿瘤体积。治疗结束后处死裸鼠并取瘤,测量肿瘤质量,检测环氧合酶-2/5-脂氧合酶在肿瘤组织中的表达,用免疫组化方法检测肿瘤微血管密度,用脱氧核糖核苷酸末端转移法酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)检测肿瘤细胞凋亡情况。结果 10只裸鼠全部成瘤,实验过程中无裸鼠死亡。实验结果显示:替泊沙林可抑制HT-29人结肠癌细胞的生长,可降低环氧合酶-2/5-脂氧合酶在人结肠癌细胞所致肿瘤组织中的表达水平,对诱导人结肠癌细胞诱导的裸鼠皮下移植瘤具有促进肿瘤细胞凋亡及抑制肿瘤微血管生成作用。结论环氧合酶-2/5-脂氧合酶双重抑制剂替泊沙林可能通过促进结肠癌细胞的凋亡、抑制肿瘤微血管生成,从而抑制结肠肿瘤的生长。 展开更多
关键词 替泊沙林 环氧合酶-2 5-脂氧合酶 HT-29人结肠癌细胞
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