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SHP2抑制剂PHPS1通过调节MAPK通路对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的影响 被引量：3
1
作者 帖彦清 霍丽静 +4 位作者 马倩 赵培 于悦卿 路永刚 于芳 《河北医药》 CAS 2022年第1期5-9,共5页
目的探讨SHP2抑制剂PHPS1通过调节MAPK通路对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块的影响。方法体内实验:将8周龄雄性C57BL/6J-ApoE-/-小鼠随机选取10只作为对照组,不做其他特殊处理,其余小鼠进行6周的高脂饲料喂养建立动脉粥样... 目的探讨SHP2抑制剂PHPS1通过调节MAPK通路对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块的影响。方法体内实验:将8周龄雄性C57BL/6J-ApoE-/-小鼠随机选取10只作为对照组,不做其他特殊处理,其余小鼠进行6周的高脂饲料喂养建立动脉粥样硬化模型,建模成功后将其随机分为模型组[腹腔注射0.9%氯化钠溶液3 mg·kg^(-1)·d^(-1),n=10]和PHPS1组[腹腔注射PHPS1剂量3 mg·kg^(-1)·d^(-1),n=10],同时对照组也给予腹腔注射0.9%氯化钠溶液3 mg·kg^(-1)·d^(-1),1次/d,持续20 d。体内实验:通过全自动生化仪检测小鼠体内TG、TC、HDL-C及LDL-C的表达水平;通过Movat染色评估主动脉根部斑块面积并观察3组小鼠动脉粥样硬化斑块的病理变化;通过Western blot检测3组p-SHP2、p-JNK、p-p38 MAPK及p-ERK蛋白的表达水平。体外实验:将小鼠来源的巨噬细胞RAW246.7培养于DEME培养基中,将其分为3组:对照组(未予特殊处理的DEME培养基)、模型组(给予ol-LDL处理的DEME培养基)及PHPS1组(同时给予ol-LDL和PHPS1处理的DEME培养基),通过Western blot检测各组细胞p-SHP2、p-JNK、p-p38 MAPK及p-ERK蛋白水平。结果体内实验:全自动生化仪结果显示,模型组小鼠中TG、TC及LDL-C表达最高,HDL-C表达最低,其次依次为PHPS1组、对照组,差异均有统计学意义(P<0.05);Movat染色结果显示,PHPS1组主动脉根部显示斑块面积较模型组明显减小,差异均有统计学意义(P<0.05),而对照组无动脉粥样硬化斑块;对照组内膜无增厚,基本无泡沫细胞及斑块,模型组内膜明显增厚且伴有大量的泡沫细胞聚集及炎性细胞浸润,中膜细胞排列紊乱,PHPS1组内膜增厚程度较模型组明显减轻且泡沫细胞聚集及炎性细胞浸润明显;Western blot检测结果显示,模型组p-SHP2、p-JNK、p-p38 MAPK及p-ERK的蛋白表达水平最高,其次依次为PHPS1组、对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。体外实验:Western blot检测结果显示,模型组p-SHP2、p-JNK、p-p38 MAPK及p-ERK蛋白的表达化水最高,其次依次为PHPS1组、对照组,差异均有统计学意义(P<0.05)。结论SHP2抑制剂PHPS1通过下调MAPK信号通路从而抑制ApoE-/-小鼠动脉粥样硬化斑块的形成。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 phps1 MAPK 巨噬细胞
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蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2特异性抑制剂PHPS1通过促进泡沫细胞形成加速apoE-基因敲除小鼠早期动脉粥样硬化进展 被引量：2
2
作者 马倩 路永刚 +3 位作者 李新新 谭鹤 朱学灿 帖彦清 《河北医科大学学报》 CAS 2020年第6期709-714,719,共7页
目的研究酪氨酸磷酸酶SHP-2(Src Homology 2 Containing Protein Tyrosine Phosphatase 2,SHP-2)特异性抑制剂苯肼基吡唑啉酮磺酸盐1(phenylhydrazonopyrazolonesulfonate1,PHPS1)对apoE基因敲除小鼠(apoE-/-小鼠)动脉粥样硬化(atherosc... 目的研究酪氨酸磷酸酶SHP-2(Src Homology 2 Containing Protein Tyrosine Phosphatase 2,SHP-2)特异性抑制剂苯肼基吡唑啉酮磺酸盐1(phenylhydrazonopyrazolonesulfonate1,PHPS1)对apoE基因敲除小鼠(apoE-/-小鼠)动脉粥样硬化(atherosclerosis,AS)的影响作用。方法1.25%胆固醇高脂饲料饲养apoE-/-小鼠28只4周构建早期AS模型,随机分为对照组和PHPS1组。观察降主动脉斑块大小和细胞成分,评估斑块内信号通路及清道夫受体(scavenger receptor,SR)蛋白及mRNA的含量变化情况。氧化低密度脂蛋白(oxidized low-density lipoprotein,ox-LDL)和绿色荧光微球加或不加PHPS1干预骨髓来源的巨噬细胞(bone marrow-derived macrophage,BMDM)细胞16 h,观察BMDM内绿色荧光沉积情况。结果PHPS1组斑块内油红O面积、斑块大小、斑块内巨噬细胞含量比对照组显著增加,差异均有统计学意义(P<0.01)。PHPS1组巨噬细胞内部绿色荧光强度比对照组显著增加,差异有统计学意义(P<0.01)。PHPS1组白细胞分化抗原36(cluster of differentiation 36,CD36)和SR-A1的mRNA表达量比对照组显著升高,差异均有统计学意义(P<0.01)。PHPS1组磷酸化细胞外信号调节酶(phosphorylated extracellular-regulated kinases,p-ERK)、磷酸化磷脂酰肌醇3激酶(phosphorylated phosphatidylinositol 3-kinase,p-PI3K)、磷酸化蛋白激酶B(phosphorylated protein kinase B,p-AKT)蛋白含量比对照组显著升高,差异均有统计学意义(P<0.01)。结论PHPS1主要通过激活细胞外信号调节酶及磷脂酰肌醇3激酶/蛋白激酶B信号通路,影响SR的过表达从而增加了巨噬细胞对ox-LDL的吞噬能力最终促进了泡沫细胞的形成、促进AS进展。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 酪氨酸磷酸酶SHP-2 phps1
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酪氨酸蛋白磷酸酶SHP-2抑制剂PHPS1及其类似物的合成 被引量：2
3
作者 崔志文 蒋丝绒 +3 位作者 闵真立 杨凯文 朱月 胡霞敏 《化学试剂》 CAS 北大核心 2017年第3期326-328,共3页
以冰醋酸为溶剂,苯肼及其衍生物与取代酰基乙酸乙酯反应得到吡唑啉酮类中间体。然后再与由苯胺衍生物制备的重氮盐反应,最后得到苯基腙吡唑酮衍生物PHPS1及其类似物,并通过~1HNMR、IR和MS对其结构进行确证。为苯基腙吡唑酮类SHP-2抑制... 以冰醋酸为溶剂,苯肼及其衍生物与取代酰基乙酸乙酯反应得到吡唑啉酮类中间体。然后再与由苯胺衍生物制备的重氮盐反应,最后得到苯基腙吡唑酮衍生物PHPS1及其类似物,并通过~1HNMR、IR和MS对其结构进行确证。为苯基腙吡唑酮类SHP-2抑制剂的合成提供了新思路。 展开更多
关键词 SHP-2抑制剂 phps1 合成
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SHP2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块及巨噬细胞的影响 被引量：1
4
作者 于芳 马香书 +5 位作者 霍丽静 赵培 马倩 于悦卿 路永刚 帖彦清 《河北医药》 CAS 2020年第24期3697-3701,3707,共6页
目的研究SHP2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块及巨噬细胞的影响。方法体内实验:将ApoE-/-小鼠随机分成模型组和PHPS1组,每组10只,并给予高脂饲料喂养,模型组腹腔注射0.9%氯化钠溶液3 mg·kg-1·d-1,PH... 目的研究SHP2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除(ApoE-/-)小鼠动脉粥样硬化斑块及巨噬细胞的影响。方法体内实验:将ApoE-/-小鼠随机分成模型组和PHPS1组,每组10只,并给予高脂饲料喂养,模型组腹腔注射0.9%氯化钠溶液3 mg·kg-1·d-1,PHPS1组腹腔注射PHPS1剂量3 mg·kg-1·d-1,注射1次/d,注射20 d。通过Movat染色分析斑块面积;通过天狼星红染色分析胶原所占比例;通过免疫组化分别分析巨噬细胞与平滑肌细胞的表达量;通过Western Blotting检测p-SHP2、p-Syk、CD36蛋白磷酸化水平。体外实验:将小鼠巨噬细胞RAW246.7细胞培养于DMEM培养基中,将其分为RAW246.7组(未做其他任何处理的DEMD培养基)、RAW246.7+ox-LDL组(给予ox-LDL处理的DEMD培养基),RAW246.7+ox-LDL+PHPS1组(同时给予ox-LDL+PHPS1处理的DEMD培养基)。体外实验:将小鼠巨噬细胞RAW246.7细胞培养于DMEM培养基中,将其分为RAW246.7组(未做其他任何处理的DEMD培养基)、RAW246.7+ox-LDL组(给予ox-LDL处理的DEMD培养基),RAW246.7+ox-LDL+PHPS1组(同时给予ox-LDL+PHPS1处理的DEMD培养基)。通过免疫荧光检测细胞内CD36的表达量;通过荧光微球吞噬实验检测巨噬细胞的内吞能力;通过Western Blotting检测各组细胞中p-SHP2、p-Syk、CD36蛋白磷酸化水平。结果体内实验:Movat染色显示PHPS1组动脉粥样硬化斑块面积明显小于模型组,差异有统计学意义(P<0.05);天狼星红染色显示,PHPS1组动脉粥样硬化斑块内胶原纤维的含量较模型组明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);免疫组化结果显示PHPS1组平滑肌细胞与巨噬细胞较模型组明显减少,差异有统计学意义(P<0.05);Western Blotting检测结果显示,PHPS1组p-SHP2、p-Syk、CD36蛋白的磷酸化水平较模型组均明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。体外实验:PHPS1组巨噬细胞内CD36的荧光强度明显低于ox-LDL组,差异有统计学意义(P<0.05);荧光微球吞噬实验结果显示PHPS1组巨噬细胞荧光强度明显低于ox-LDL组,差异有统计学意义(P<0.05);Western Blotting检测结果显示,RAW246.7+ox-LDL+PHPS1组p-SHP、p-Syk、CD36蛋白磷酸化水平较RAW246.7组明显降低,差异有统计学意义(P<0.05)。结论SHP2抑制剂PHPS1通过抑制SHP2、Syk蛋白磷酸化水平,从而减少巨噬细胞内吞脂质脂质的作用,最终阻止动脉粥样硬化斑块的形成。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 phps1 SYK 巨噬细胞
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PHPS1促进ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的不稳定性研究 被引量：2
5
作者 李新新 马倩 +5 位作者 谭鹤 刘美霞 李静 张雪 路永刚 帖彦清 《疑难病杂志》 CAS 2021年第6期602-607,共6页
目的探讨蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2特异性抑制剂苯肼基吡唑啉酮磺酸盐1(PHPS1)对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的影响。方法2019年1—12月于河北省人民医院临床研究中心进行实验。6~8周龄雄性ApoE基因敲除小鼠18只,随机数字表法分为模... 目的探讨蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2特异性抑制剂苯肼基吡唑啉酮磺酸盐1(PHPS1)对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块的影响。方法2019年1—12月于河北省人民医院临床研究中心进行实验。6~8周龄雄性ApoE基因敲除小鼠18只,随机数字表法分为模型组(生理盐水灌胃,0.25 mg·kg^(-1)·d^(-1))和PHPS1组(PHPS1灌胃,0.25 mg·kg^(-1)·d^(-1)),各9只。4周后处死小鼠取血清,检测总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇及IL-1β、TNF-α水平;主动脉根部病理切片HE染色评估斑块大小;免疫组化评估斑块内巨噬细胞、平滑肌含量;天狼星红染色评估斑块内胶原表达情况;TUNEL染色评估斑块内细胞凋亡情况;Movat染色评估斑块内坏死核心面积;Western-blot检测内质网应激凋亡相关通路蛋白表达量。结果与模型组比较,PHPS1组血脂水平差异无统计学意义(P>0.05),炎性因子IL-1β和TNF-α水平明显升高(t/P=2.934/0.010,2.240/0.040);斑块面积、斑块内巨噬细胞含量显著增加(t/P=4.869/0.001,4.241/0.001);斑块内平滑肌和胶原含量差异无统计学意义(P>0.05);TUNEL和Movat染色显示凋亡阳性区域和斑块内坏死核心面积显著增大(t/P=7.636/0.000,17.212/0.000);Western-blot结果显示内质网应激蛋白p-PERK、ATF4表达升高,凋亡相关蛋白CHOP、cleaved-caspase3、bax表达显著上升,bcl-2蛋白表达显著下降(P均<0.01)。结论蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2可通过抑制斑块细胞的内质网应激从而抑制凋亡进而稳定动脉粥样硬化斑块。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2 凋亡 内质网应激 苯肼基吡唑啉酮磺酸盐1 APOE基因敲除小鼠
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SHP-2抑制剂PHPS1对动脉粥样硬化斑块作用及其机制的研究
6
作者 张雪 马倩 +3 位作者 李新新 谭鹤 朱学灿 帖彦清 《安徽医科大学学报》 CAS 北大核心 2022年第1期101-105,共5页
目的探讨蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块易损性的作用及其机理,为研究动脉粥样硬化提供新思路。方法16只8周龄ApoE^(-/-)小鼠随机分为对照组和PHPS 1组,给予西方膳食饲料16周,构建易损AS模型。取... 目的探讨蛋白酪氨酸磷酸酶SHP-2抑制剂PHPS1对ApoE基因敲除小鼠动脉粥样硬化斑块易损性的作用及其机理,为研究动脉粥样硬化提供新思路。方法16只8周龄ApoE^(-/-)小鼠随机分为对照组和PHPS 1组,给予西方膳食饲料16周,构建易损AS模型。取主动脉根部经福尔马林固定后制成切片,行Movat、天狼星红等染色法评估斑块内胶原、巨噬细胞含量等;降主动脉做Western blot检测ERK活性及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达量。结果PHPS1组和对照组相比主动脉根部动脉斑块面积大小(0.52±0.05)、(0.31±0.03)、斑块内胶原含量(0.062±0.013)、(0.136±0.022)及巨噬细胞细胞比例(0.799±0.031)、(0.621±0.043)有差异(P<0.01),同时斑块内MMP-9含量下降;Western blot结果显示PHPS1抑制了斑块内ERK活性,降低了MMP-9的蛋白表达量(P<0.01)。结论SHP-2抑制剂PHPS1通过抑制ERK活性,降低MMP-9的表达量,从而减少了纤维帽胶原成分的降解,进而稳定了易损动脉粥样硬化斑块。 展开更多
关键词 动脉粥样硬化 蛋白酪氨酸磷酸酶 蛋白酪氨酸磷酸酶抑制剂 斑块稳定性 基质金属蛋白酶-9
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基于Web和智能Agent的网上考试系统的实现 被引量：5
7
作者 刘娜 杨新 《西华大学学报（自然科学版）》 CAS 2008年第2期20-22,共3页
构建了以学生认知水平判别智能Agent、试题组卷智能Agent和主观试题阅卷智能Agent为核心系统模型,解决了现有网上考试系统中存在的智能性问题,如:对学生认知水平的考量问题、考试题型单一性的问题、主观试题的阅卷质量问题等。本文以计... 构建了以学生认知水平判别智能Agent、试题组卷智能Agent和主观试题阅卷智能Agent为核心系统模型,解决了现有网上考试系统中存在的智能性问题,如:对学生认知水平的考量问题、考试题型单一性的问题、主观试题的阅卷质量问题等。本文以计算机文化基础课程为例,结合Agent技术的优越性,利用Web技术与智能A-gent技术相结合原理,同时采用面向Agent软件开发方法,提出了一个网络教学中基于Web和智能Agent的网上考试系统设计模型,在使网络教学信息系统的智能化得以完善的同时,在一定程度上满足了教师和学生等对网上考试系统的动态性和智能性需求。 展开更多
关键词 WEB 智能AGENT 网上考试系统 PHP+MySq1技术 考量
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