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PDL1融合蛋白抑制CD8^(+)T细胞过度活化对小鼠脑型疟的保护性作用 被引量：4
1
作者 王旭 张宁宁 +3 位作者 沈燕 赵晓庆 梁姣 王军 《热带医学杂志》 CAS 2022年第3期322-326,338,447,共7页
目的探讨免疫检查点程序性死亡受体-1(PD-1)/PDL1通路在脑型疟(CM)中的作用,研究人为强化CD8^(+)T细胞PD-1/PDL1通路对小鼠CM模型的保护性作用。方法建立小鼠实验型脑型疟(ECM)模型,对其脑组织切片进行HE染色和免疫荧光染色,评价ECM小... 目的探讨免疫检查点程序性死亡受体-1(PD-1)/PDL1通路在脑型疟(CM)中的作用,研究人为强化CD8^(+)T细胞PD-1/PDL1通路对小鼠CM模型的保护性作用。方法建立小鼠实验型脑型疟(ECM)模型,对其脑组织切片进行HE染色和免疫荧光染色,评价ECM小鼠脑部病理变化;分离ECM小鼠脾脏CD8^(+)T细胞,流式细胞术检测其PD-1分子表达,评价脾脏CD8^(+)T细胞活化情况;对ECM小鼠脾脏CD8^(+)T细胞进行羧基荧光素二醋酸盐琥珀酰亚胺酯(CFSE)染色,评价其增殖情况;分离小鼠原代脑血管内皮细胞(BMECs),添加γ干扰素(IFN-γ)和感染疟原虫的红细胞活化BMECs,建立CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型,模拟ECM小鼠脑部免疫微环境,使用乳酸脱氢酶(LDH)释放实验评价活化的脾脏CD8^(+)T细胞对BMECs的杀伤效果;利用CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型和小鼠脑组织切片免疫荧光实验,检测BMECs、小胶质细胞、星形胶质细胞的PDL1表达情况;体外表达具有生物学活性的PDL1-IgG1Fc融合蛋白和IgG1Fc对照蛋白;使用PDL1-IgG1Fc融合蛋白干预ECM小鼠,通过记录小鼠存活时间、检测血清细胞因子含量、以及CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型,评价PDL1-IgG1Fc融合蛋白降低CD8^(+)T细胞过度活化状态,降低脑型疟症状的作用。结果ECM小鼠脑部血脑屏障开放,CD8^(+)T细胞浸润至脑实质,且部分CD8^(+)T细胞与神经元存在“共定位”现象,ECM小鼠脾脏CD8^(+)T细胞PD-1表达水平上调,活化增殖程度升高;CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型证实,活化的CD8^(+)T细胞可有效杀伤BMECs,导致BBB开放和中枢神经系统损伤;CD8^(+)T细胞-BMECs共孵育模型表明,脑部免疫微环境可诱导内皮细胞高表达PDL1分子,脑组织切片免疫荧光实验也证实ECM小鼠的小胶质细胞和星形胶质细胞高表达PDL1分子;与IgG1Fc对照蛋白相比,PDL1-IgG1Fc融合蛋白干预ECM小鼠,可抑制其CD8^(+)T细胞过度活化以及对BMECs的杀伤功能,缓解ECM小鼠体内过度炎症水平并显著降低ECM的发生率和死亡率。结论PD-1/PDL1信号通路在CM发病过程中发挥重要作用,PDL1-IgG1Fc融合蛋白可有效降低CD8^(+)T细胞的过度活化程度,对于维持宿主免疫平衡具有积极作用,是一个有前景的以过度活化的CD8^(+)T细胞为靶点的CM免疫辅助治疗手段。 展开更多
关键词 PD-1/pdl1信号通路 pdl1融合蛋白 脑型疟 CD8^(+)T细胞 免疫病理损伤
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白术内酯Ⅱ逆转M2型巨噬细胞极化调控PDL1表达抑制A549细胞迁移 被引量：10
2
作者 蒋宗蓥 赵云辉 +4 位作者 张云亭 郑一 王建光 刘羽茜 王艳杰 《天然产物研究与开发》 CAS CSCD 2023年第11期1857-1863,共7页
探究白术内酯Ⅱ(atractylenolideⅡ,AT-Ⅱ)对M2型巨噬细胞极化与A549细胞迁移能力的影响,并分析其潜在机制。利用PMA将THP-1细胞诱导成M0巨噬细胞,然后加入IL-4和IL-13继续诱导为M2型巨噬细胞。利用Transwell小室将M2型巨噬细胞与A549... 探究白术内酯Ⅱ(atractylenolideⅡ,AT-Ⅱ)对M2型巨噬细胞极化与A549细胞迁移能力的影响,并分析其潜在机制。利用PMA将THP-1细胞诱导成M0巨噬细胞,然后加入IL-4和IL-13继续诱导为M2型巨噬细胞。利用Transwell小室将M2型巨噬细胞与A549细胞共培养,分别给予0、2.5、5μmol/L的AT-Ⅱ进行作用。采用MTT实验测定共培养条件下AT-Ⅱ对A549细胞活力的影响;采用Real-time PCR检测M2型巨噬细胞Arg-1的mRNA表达水平;采用ELISA检测共培养体系中TNF-α、IL-1β的含量;采用WB检测A549细胞TLR4、p-p65、NF-κB(p65)、PDL1的蛋白表达水平;采用划痕实验检测A549细胞的迁移能力。结果显示,共培养条件下,与对照组相比,实验组(2.5、5μmol/L)A549细胞活力降低(2.5μmol/L组P>0.05、5μmol/L组P<0.01);M2型巨噬细胞特异性基因Arg-1的mRNA表达水平显著降低(P<0.01);M1型巨噬细胞相关炎性因子TNF-α、IL-1β含量增多但无显著差异(P>0.05);A549细胞TLR4/NF-κB信号通路相关蛋白TLR4、p-p65、NF-κB(p65)蛋白表达水平降低(P<0.01);A549细胞PDL1蛋白表达水平显著降低(P<0.01),A549细胞迁移能力下降。以上结果表明,AT-Ⅱ可以逆转M2型巨噬细胞极化,抑制A549细胞TLR4/NF-κB信号通路降低PDL1的表达水平,从而抑制肺癌细胞的迁移。 展开更多
关键词 白术内酯Ⅱ A549细胞 M2型巨噬细胞 pdl1蛋白
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基于JAK2/STAT3/PDL1通路研究白术内酯Ⅱ对肺癌小鼠细胞凋亡的影响 被引量：4
3
作者 赵云辉 蒋宗蓥 王艳杰 《天然产物研究与开发》 CAS CSCD 北大核心 2024年第9期1457-1463,共7页
通过观察白术内酯Ⅱ(atractylenolideⅡ,AT-Ⅱ)对Lewis肺癌小鼠JAK2/STAT3/PDL1通路的影响,探究其对小鼠肿瘤组织细胞凋亡的作用机制。建立肺癌小鼠模型,成瘤后,将小鼠随机分为4组,即模型组、白术内酯Ⅱ低、中、高剂量组,每组10只。白... 通过观察白术内酯Ⅱ(atractylenolideⅡ,AT-Ⅱ)对Lewis肺癌小鼠JAK2/STAT3/PDL1通路的影响,探究其对小鼠肿瘤组织细胞凋亡的作用机制。建立肺癌小鼠模型,成瘤后,将小鼠随机分为4组,即模型组、白术内酯Ⅱ低、中、高剂量组,每组10只。白术内酯Ⅱ低、中、高剂量组灌胃0.2 mL白术内酯Ⅱ(剂量依次为25、50、100 mg/kg),1次/d,模型组灌胃等体积溶剂,1次/d。各组连续干预21 d,末次给药后24 h,处死小鼠,分离肿瘤组织、脾组织。观察各组肿瘤体积随时间变化,计算脾指数、肿瘤生长抑制率;采用TUNEL荧光染色法观察各组肿瘤组织细胞凋亡情况;采用Western blot法测定肿瘤组织JAK2、p-JAK2、STAT3、p-STAT3、PDL1蛋白表达情况;免疫荧光法测定p-JAK2、p-STAT3、F4/80^(+)、CD206^(+)表达。于脾指数而言,给药组与模型组差异无统计学意义(P>0.05);与模型组相比,白术内酯Ⅱ低、中、高剂量组的肿瘤体积、肿瘤质量显著减小(P<0.05);肿瘤生长抑制率明显提高;TUNEL法荧光染色显示:与模型组相比,白术内酯Ⅱ低剂量组细胞凋亡指数差异无统计学意义(P>0.05),白术内酯Ⅱ中剂量组细胞凋亡指数升高(P<0.05),白术内酯Ⅱ高剂量组细胞凋亡指数显著升高(P<0.01);Western blot实验结果显示:给药组肿瘤组织中p-JAK2、p-STAT3、PDL1蛋白的表达较模型组显著降低;免疫荧光实验测定p-JAK2、p-STAT3、CD206^(+)给药组显著降低(P<0.01)、F4/80^(+)无显著差异(P>0.05)。以上实验结果表明AT-Ⅱ能够基于JAK2/STAT3通路调控PDL1表达,影响Lewis肺癌小鼠肿瘤组织细胞凋亡。 展开更多
关键词 LEWIS肺癌小鼠 白术内酯Ⅱ pdl1蛋白 凋亡
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