富马酸二甲酯通过激活NRF2/SLC7A11轴抑制肺上皮细胞铁死亡并调控巨噬细胞极化缓解高原低氧急性肺损伤

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作者 刘亭 郭浩然 +4 位作者 王立烨 郝治云 王成彬 王驰 李绵洋 《陆军军医大学学报》 北大核心 2026年第1期24-41,共18页

目的探讨核因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2)激动剂富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)对高原低氧急性肺损伤的保护作用,为开发高原低氧急性肺损伤预防新策略奠定基础。方法①SPF级5~6周龄... 目的探讨核因子红细胞系2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,NRF2)激动剂富马酸二甲酯(dimethyl fumarate,DMF)对高原低氧急性肺损伤的保护作用,为开发高原低氧急性肺损伤预防新策略奠定基础。方法①SPF级5~6周龄雄性Wistar大鼠20只,体质量210~230 g,按随机数字表法分为(n=5):常氧对照组(连续10 d腹腔注射生理盐水后置于常压常氧喂养)、低氧肺损伤组(连续10 d腹腔注射生理盐水后置于模拟海拔5000 m的低压氧舱中暴露48 h)、DMF对照组(连续10 d腹腔注射DMF后置于常压常氧环境正常喂养)和DMF预防组(连续10 d腹腔注射DMF后置于低压氧舱中暴露48 h)。随后取大鼠肺组织用HE染色观察各组形态学变化并行肺损伤病理评分,ELISA检测炎症因子检测观察各组炎症反应,免疫荧光法检测肺组织活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平,可见分光光度法测定谷胱甘肽(glutathione,GSH)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)含量以及超氧化物歧化酶(super oxide dismutase,SOD)活性,Western blot和RT-qPCR检测铁死亡通路蛋白的水平变化情况。②将人支气管上皮(human bronchial epithelial,BEAS-2B)细胞和由人类外周血单核细胞(tumor human peripheral blood monocytes-1,THP-1)诱导的巨噬细胞置于常氧条件和低氧条件下共培养48 h,建立常氧对照组细胞模型和低氧肺损伤细胞模型,采用液相色谱-串联质谱法(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)比较常氧对照组和低氧肺损伤组BEAS-2B细胞的蛋白变化情况,并用生物信息学分析关键差异蛋白。BEAS-2B细胞预先DMF给药24 h后与THP-1细胞共培养作为DMF预防组,检测BEAS-2B细胞铁死亡相关指标及巨噬细胞极化及炎症因子分泌相关指标。在DMF干预的基础上敲低和过表达溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)基因,检测BEAS-2B细胞的铁死亡相关指标及巨噬细胞极化和炎症因子分泌相关指标。结果①与低氧肺损伤组相比,DMF预防组肺组织ROS水平和MDA含量降低(P<0.05),SOD活性和GSH含量升高(P<0.05),SLC7A11、GSH过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)表达升高(P<0.05),同时肺损伤评分及炎症因子表达水平显著降低(P<0.05)。②BEAS-2B细胞蛋白组学共检测出5377个蛋白,筛选到613个差异表达蛋白(differentially expressed proteins,DEPs),包括302个上调蛋白和311个下调蛋白,9个与铁死亡相关的差异表达蛋白中SLC7A11变化最为明显。在高原低氧肺损伤的细胞模型中,与低氧肺损伤组相比,DMF预防组BEAS-2B细胞的SLC7A11、GPX4表达升高(P<0.05),GSH水平及SOD活性升高,巨噬细胞M1型比例降低且炎症因子水平下降(P<0.05)。③在DMF预防组基础上敲减SLC7A11后,逆转了DMF对BEAS-2B细胞MDA含量的降低(P<0.05),以及SOD活性和GSH含量的升高(P<0.05),且敲减SLC7A11后GPX4表达降低(P<0.05),巨噬细胞M1型比例有所升高,分泌的炎症因子水平显著升高(P<0.05)。相反,过表达SLC7A11进一步增强了DMF的作用,DMF预防过表达组相较于DMF预防组BEAS-2B细胞GSH水平、SOD活性和GPX4表达显著升高(P<0.05),而MDA含量显著降低(P<0.05);同时过表达SLC7A11进一步缓解了炎症反应,IL-1、IL-6、TNF-α表达水平显著降低(P<0.05)。结论DMF通过上调NRF2/SLC7A11轴改善低氧ALI肺上皮细胞铁死亡,调控巨噬细胞极化状态并减轻炎症反应,从而对高原低氧ALI发挥保护作用。 展开更多

关键词 高原低氧 肺损伤 铁死亡 炎症反应 巨噬细胞 nrf2/slc7a11

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基于Nrf2/SLC7A11/GPX4通路探讨葛根芩连汤通过抑制铁死亡改善非酒精性脂肪性肝病作用机制 被引量：5

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作者 骆倩 罗涛 +6 位作者 宋针珍 梁芳 黎俊森 彭淑红 曹岚 赵海平 章常华 《中国比较医学杂志》 北大核心 2025年第2期72-84,共13页

目的基于核转录因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)信号通路,通过体内外实验研究葛根芩... 目的基于核转录因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)信号通路,通过体内外实验研究葛根芩连汤治疗非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的作用机制。方法以高脂饲料长期喂养大鼠24周完成NAFLD的诱导建模,成模大鼠随机分为正常组、模型组、葛根芩连汤高、中、低剂量组和二甲双胍组。自第25周起,按照分组情况灌胃相应药物两周直至取材。生化试剂盒检测各组大鼠肝组织氧化应激水平:丙二醛(malondialdehyde,MDA)和谷胱甘肽(glutathione,GSH)。Fe^(2+)试剂盒检测各组大鼠肝组织Fe^(2+)含量。实时荧光定量逆转录PCR(qRT-PCR)法检测各组大鼠肝组织Nrf2、血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、SLC7A11、谷胱甘肽合成酶(glutathione synthetase,GSS)、GPX4和酰基辅酶A合成化酶4(acyl coenzyme A synthase,ACSL4)mRNA的表达水平。采用1 mmol/L游离脂肪酸(FFA)诱导肝癌HepG2细胞产生脂质堆积模拟NAFLD构建体外模型,加入不同浓度葛根芩连汤和二甲双胍含药血清进行治疗。油红O染色检测各组细胞脂质堆积情况。试剂盒测定不同组HepG2细胞MDA和GSH含量。细胞专用Fe^(2+)试剂盒检测各组细胞Fe^(2+)含量。qRT-PCR法检测各组细胞中Nrf2、HO-1、SLC7A11、GSS、GPX4和ACSL4 mRNA的表现水平。结果动物实验中,模型组大鼠肝组织MDA和Fe^(2+)含量较正常组显著升高,GSH含量显著降低(P<0.01);葛根芩连汤高、中剂量组和二甲双胍组可大幅度降低MDA和Fe^(2+)含量,升高GSH含量,与模型组比较(P<0.01,P<0.05)。与模型组相比,葛根芩连汤高、中剂量组和二甲双胍组均能增加Nrf2、HO-1、GSS、GPX4 mRNA的表达水平,降低ACSL4 mRNA的水平(P<0.01,P<0.05)。在细胞实验中,HepG2细胞模型组红色脂滴较正常组明显增多,葛根芩连汤和二甲双胍的使用导致脂滴明显减少。试剂盒检测发现,较正常组而言,HepG2细胞模型组MDA和Fe^(2+)含量明显上升,GSH含量显著降低(P<0.01),而与模型组相比,葛根芩连汤各剂量组和二甲双胍组均可显著降低MDA和Fe^(2+)含量(P<0.01),葛根芩连汤高、中、低剂量组和二甲双胍组增加GSH含量(P<0.01,P<0.05)。qRT-PCR实验表明,葛根芩连汤高剂量组中的Nrf2、GSS、GPX4和SLC7A11,中剂量组中的Nrf2、HO-1和SLC7A11,低剂量组中的HO-1、SLC7A11和GSS以及二甲双胍组中的GSS、Nrf2、HO-1、GPX4和SLC7A11 mRNA表达水平较模型组均显著增加(P<0.01,P<0.05)。葛根芩连汤中、低剂量组和二甲双胍组ACSL4 mRNA表达量均显著降低(P<0.01,P<0.05)。结论葛根芩连汤可通过抑制铁死亡来改善非酒精性脂肪肝病,其作用机制可能与调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路有关。 展开更多

关键词 葛根芩连汤 非酒精性脂肪性肝病 铁死亡 氧化应激 nrf2/slc7a11/GPX4通路

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PM_(2.5)暴露经Nrf2/SLC7A11/GPX4轴调控铁死亡加重博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化 被引量：2

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作者 丁锦泵 孔德琪 +6 位作者 黄慧敏 谷雨 陈悦冰 赵瑞丽 刘素晓 刘学芳 李亚 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第2期333-339,共7页

目的探讨PM_(2.5)暴露经Nrf2/SLC7A11/GPX4轴调控铁死亡加重博来霉素(bleomycin,BLM)诱导的小鼠特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)机制。方法40只C57BL/6J小鼠随机分为对照(Control)组、BLM组、PM_(2.5)组、BLM+PM_(2... 目的探讨PM_(2.5)暴露经Nrf2/SLC7A11/GPX4轴调控铁死亡加重博来霉素(bleomycin,BLM)诱导的小鼠特发性肺纤维化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)机制。方法40只C57BL/6J小鼠随机分为对照(Control)组、BLM组、PM_(2.5)组、BLM+PM_(2.5)组、Sulforaphane(SFN,Nrf2激动剂)组,每组8只,以BLM诱导IPF模型,并PM_(2.5)暴露2周。测定小鼠肺功能,检测肺组织羟脯氨酸(hydroxyproline,HYP)含量,观察肺组织病理形态学改变;检测肺组织活性氧(reactive oxygen species,ROS)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、亚铁离子(Fe^(2+))、谷胱甘肽(glutathione,GSH)等水平;采用qPCR和蛋白免疫印迹法检测肺组织COL-1、α-SMA、Nrf2、SLC7A11、GPX4基因和蛋白表达水平。结果与Control组比较,BLM组、PM_(2.5)组小鼠肺功能明显降低(P<0.01),肺组织出现肺泡壁断裂、增厚,大量炎症细胞浸润和胶原沉积等肺纤维化特征性病理改变,肺组织HYP、Fe^(2+)、ROS、MDA明显升高(P<0.05,P<0.01),GSH水平明显降低(P<0.01),Nrf2、SLC7A11、GPX4基因和蛋白明显降低(P<0.01),COL-1、α-SMA基因和蛋白明显升高(P<0.01);BLM+PM_(2.5)组上述损伤均较BLM组(P<0.05)、PM_(2.5)组有不同程度的加剧(P<0.01);SFN组上述损伤均较BLM+PM_(2.5)组有不同程度改善(P<0.05,P<0.01)。结论PM_(2.5)暴露可加重BLM诱导的小鼠IPF,其机制可能与通过Nrf2/SLC7A11/GPX4轴调控铁死亡有关。 展开更多

关键词 特发性肺纤维化 PM_(2.5) 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4通路 脂质过氧化 活性氧

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基于Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路探讨黄花倒水莲改善糖尿病肾病大鼠的作用机制 被引量：1

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作者 王思超 刘秋红 +2 位作者 赵士葳 雷玉琼 冯敏超 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第6期1186-1193,共8页

目的观察黄花倒水莲(Polygala fallax Hemsl.,PFH)对糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)大鼠的干预作用及对铁死亡的调控机制。方法将36只SD大鼠随机分为对照(Control)组,DKD组,Ferrostatin-1(Fer-1)组,PFH低剂量(PFH-L)组、PFH... 目的观察黄花倒水莲(Polygala fallax Hemsl.,PFH)对糖尿病肾病(diabetic kidney disease,DKD)大鼠的干预作用及对铁死亡的调控机制。方法将36只SD大鼠随机分为对照(Control)组,DKD组,Ferrostatin-1(Fer-1)组,PFH低剂量(PFH-L)组、PFH中剂量(PFH-M)组、PFH高剂量(PFH-H)组,每组6只。采用35 mg·kg^(-1)链脲佐菌素一次性腹腔注射联合高糖高脂饲料诱导造模。Fer-1组予以25μmol·kg^(-1) Ferrostatin-1抑制剂腹腔注射,PFH-L、PFH-M、PFH-H组分别予以PFH酒精性提取物50、100、200 mg·kg^(-1)灌胃,Control组与DKD组予以等体积蒸馏水灌胃,每天1次,持续8周。给药结束后检测各组大鼠血糖、24 h尿蛋白(24h-UP)、尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)水平;HE染色及Masson染色观察肾组织病理学改变;ELISA法测定总铁离子、丙二醛(MDA)及谷胱甘肽(GSH)活性含量;免疫组化法观察肾组织核因子E2相关因子2(Nrf2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)蛋白表达;蛋白免疫印迹法检测肾组织I型胶原蛋白α1(COL1A1)、α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)、转化生长因子-β(TGF-β)、铁蛋白重链(FTH-1)、转铁蛋白受体-1(TFR-1)、Nrf2、SLC7A11、GPX4、蛋白表达;实时荧光定量法检测肾组织Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA表达水平。结果与Control组比较,DKD组大鼠血糖、24h-UP、BUN、Scr增加(P<0.05);肾小球体积增大,肾小管扩张,胶原纤维沉积明显;总铁离子、MDA含量增加,GSH活性降低(P<0.05);COL1A1、α-SMA、TGF-β、TFR-1蛋白表达增加,FTH-1蛋白表达降低(P<0.01);Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及蛋白表达降低(P<0.01);与DKD组比较,Fer-1及PFH各剂量组大鼠血糖、24h-UP、BUN、Scr降低(P<0.05);肾组织病变明显减轻;总铁离子、MDA含量降低,GSH活性增加(P<0.05);COL1A1、α-SMA、TGF-β、TFR-1蛋白表达降低,FTH-1蛋白表达增加(P<0.05,P<0.01);Nrf2、SLC7A11、GPX4 mRNA及蛋白表达增加(P<0.05,P<0.01)。结论PFH可减轻DKD大鼠肾组织病理损伤,其机制可能与调控Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路有关。 展开更多

关键词 黄花倒水莲 糖尿病肾病 铁死亡 nrf2/slc7a11 GPX4信号通路 肾损伤减轻 氧化应激

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基于Nrf2/SLC7A11/GPX4通路调控铁死亡探讨黄连厚朴汤对溃疡性结肠炎模型小鼠的影响

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作者 高猎防 马俊远 +7 位作者 郑梦晓 谷娟 李静 胡晓凤 刘晨 李琛祺 刘家宝 牛美兰 《海南医科大学学报》 北大核心 2025年第21期1630-1638,共9页

目的:基于核因子E2相关性因子2(Nrf2)/胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)通路观察黄连厚朴汤(Huanglian Houpo Decoction,HLHPD)对溃疡性结肠炎(UC)模型小鼠的影响,并探讨其可能的作用机... 目的:基于核因子E2相关性因子2(Nrf2)/胱氨酸/谷氨酸逆向转运蛋白溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化酶4(GPX4)通路观察黄连厚朴汤(Huanglian Houpo Decoction,HLHPD)对溃疡性结肠炎(UC)模型小鼠的影响,并探讨其可能的作用机制。方法:将60只小鼠随机分为6组:空白对照组、葡聚糖硫酸钠盐(DSS)模型组、西药柳氮磺吡啶组(西药组)以及黄连厚朴汤低(HLHPD-L组)、中(HLHPD-M组)、高(HLHPD-H组)剂量组,每组10只,除空白组外,采用DSS建立UC模型。造模成功后,除空白组和模型组灌胃等体积蒸馏水外,HLHPD-L组、HLHPD-M组、HLHPD-H组及西药组分别给予相应剂量黄连厚朴汤和柳氮磺吡啶(4 g/kg)药液灌胃,每天1次,连续给药14 d。观察小鼠一般情况、疾病活动指数;酶联免疫吸附实验检测各组小鼠血清白细胞介素IL-6、IL-1β及肿瘤坏死因子TNF-α含量;试剂盒检测结肠组织中MDA、SOD、GSH的含量;通过H&E染色观察各组小鼠结肠组织病理变化;透射电子显微镜观察小鼠结肠组织超微结构;采用Western Blot检测小鼠结肠组织Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达情况。结果:与空白对照组比较,DSS组小鼠疾病活动指数评分,血清中促炎症细胞因子IL-6、IL-1β和TNF-α的表达水平,以及结肠组织中MDA水平显著上调,SOD、GSH水平明显降低(P<0.01);各药物干预组上述炎症因子水平较DSS组降低(P<0.01),HLHPD中剂量组和高剂量组组织中MDA水平降低(P<0.01),SOD和GSH水平升高(P<0.05);H&E染色结果显示,HLHPD可有效改善组织病理学损伤,减少组织坏死深度和范围;透射电镜结果显示,HLHPD各组肠黏膜、微绒毛及桥粒结构,以及肠上皮细胞间连接明显恢复;Western blot结果显示,DSS组小鼠结肠组织中Nrf2、GPX4、SLC7A11蛋白表达较空白对照组显著降低(P<0.01);与DSS组比较,给黄连厚朴汤后,各剂量组Nrf2、GPX4、SLC7A11蛋白表达显著升高(P<0.01)。结论:HLHPD可有效改善UC的炎症损伤,其作用机制可能与调控Nrf2/SLC7A11/GPX4通路介导的铁死亡有关。 展开更多

关键词 黄连厚朴汤 溃疡性结肠炎 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路

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黄连解毒汤调控Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路改善大鼠脓毒症急性肺损伤

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作者 龙敏 刘克琴 +9 位作者 岳煜 费立博 邵龙刚 童佳佳 秦慧玲 张潇月 李探 陈慧敏 赵谦 辛恒 《中国实验方剂学杂志》 北大核心 2025年第23期12-20,共9页

目的:研究黄连解毒汤对脓毒症急性肺损伤(ALI)的改善作用及其机制。方法:通过网络药理学平台挖掘黄连解毒汤改善脓毒症ALI作用的药效物质基础及潜在的作用机制;将60只SD大鼠随机分为6组:假手术组,模型组,地塞米松组(10 mL·kg^(-1))... 目的:研究黄连解毒汤对脓毒症急性肺损伤(ALI)的改善作用及其机制。方法:通过网络药理学平台挖掘黄连解毒汤改善脓毒症ALI作用的药效物质基础及潜在的作用机制;将60只SD大鼠随机分为6组:假手术组,模型组,地塞米松组(10 mL·kg^(-1)),黄连解毒汤低、高剂量组(3.6、14.4 g·kg^(-1)),黄连解毒汤高剂量+核因子E_(2)相关因子2(Nrf2)抑制剂组(14.4 g·kg^(-1)+30 mg·kg^(-1)),采用盲肠结扎穿孔术制作脓毒症ALI模型12 h后进行灌胃给药,建模7 d后处死并分离肺组织,观察组织病理学改变和相关键靶点的表达。结果:通过网络药理学平台挖掘分析,黄连解毒汤治疗ALI的高频活性成分为β-谷甾醇、槲皮素、豆甾醇、黄连碱、表小檗碱;通过作用于谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、检测Nrf2、血红素加氧酶-1(HO-1)、TP53基因(TP53)、丝裂原活化蛋白激酶3(MAPK3)、肿瘤坏死因子(TNF)、信号传导及转录激活蛋白3(STAT3)、白细胞介素(IL)-1β、原癌基因(MYC)9个核心靶点,调控铁死亡等信号通路等来调控脓毒症ALI的作用。黄连解毒汤可改善脓毒症ALI大鼠肺泡间质水肿、肺泡壁增厚等病理损伤;使丙二醛(MDA)、Fe^(2+)、活性氧(ROS)水平均明显降低(P<0.05),超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH)水平明显升高(P<0.05);电镜和普鲁士蓝染色显示可显著改善线粒体微结构和铁沉积;使Nrf2、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、GPX4和HO-1蛋白表达均明显升高(P<0.05)。Nrf2抑制剂能够显著逆转黄连解毒汤对脓毒症ALI肺组织的保护作用。结论:黄连解毒汤可通过多途径多靶点改善脓毒症ALI,其代表性机制可能为激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路来发挥作用。 展开更多

关键词 黄连解毒汤 脓毒症 急性肺损伤 检测核因子E_(2)相关因子2/溶质载体家族7成员11/谷胱甘肽过氧化物酶4(nrf2/slc7a11/GPX4)信号通路 网络药理学

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健脾化瘀方协同吉西他滨通过Nrf2/SLC7A11/GPX4轴诱导胰腺癌细胞铁死亡并抑制其生长

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作者 陈鑫球 张正则 +6 位作者 刘抒伟 朱小玉 赖永恒 方崇锴 黄俊海 赵希琳 钟崇 《中国病理生理杂志》 北大核心 2025年第6期1077-1087,共11页

目的:探究健脾化瘀方(Jianpi-Huayu decoction,JPHYD)联合吉西他滨(gemcitabine,GEM)对胰腺癌PANC-1细胞铁死亡的影响及其作用机制。方法:体外培养PANC-1细胞,采用CCK8法检测JPHYD、GEM不同浓度干预后的细胞活力以选择合适的联用浓度进... 目的:探究健脾化瘀方(Jianpi-Huayu decoction,JPHYD)联合吉西他滨(gemcitabine,GEM)对胰腺癌PANC-1细胞铁死亡的影响及其作用机制。方法:体外培养PANC-1细胞,采用CCK8法检测JPHYD、GEM不同浓度干预后的细胞活力以选择合适的联用浓度进行后续实验;EDU实验、集落形成实验检测细胞增殖;流式细胞术检测细胞凋亡率;DCFH-DA荧光探针检测细胞内活性氧(reactive oxygen species,ROS)水平、BODIPY 581/591 C11染色检测细胞内脂质过氧化水平;试剂盒检测细胞中谷胱甘肽(glutathione,GSH)、亚铁离子(Fe^(2+))和丙二醛(malondialdehyde,MDA)的含量。RT-qPCR和Western blot分别检测细胞中核因子E2相关因子2(nuclear factor E2-related factor 2,Nrf2)、血红素加氧酶1(heme oxygenase-1,HO-1)、溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)、转铁蛋白受体1(transferrin receptor 1,TFR1)和长链脂酰辅酶A合成酶4(acyl-coA synthetase long-chain family member 4,ACSL4)等分子mRNA和蛋白表达水平。结果:与对照(control)组相比,JPHYD和GEM处理后PANC-1细胞活力显著降低,并呈现浓度依赖性;且两者联用可以显著提高GEM的细胞毒性,具有协同作用;与control组相比,JPHYD组、GEM组,JPHYD+GEM组可以显著降低EDU阳性效率、集落形成数并促进细胞凋亡,联用组效果最明显;在细胞中加入JPHYD+GEM后,细胞变圆,细胞活力降低,而细胞中加入铁死亡抑制剂ferrostatin-1(Fer-1)对细胞形态和活力没有显著影响,用JPHYD+GEM和Fer-1共处理可逆转JPHYD+GEM对细胞形态和活力的影响;与control,GEM组相比,JPHYD+GEM组可以显著提高细胞内ROS水平以及脂质过氧化水平,提高细胞内Fe^(2+)和MDA水平,降低GSH水平,进一步促进脂质过氧化反应,诱导铁死亡;同时JPHYD+GEM还能显著下调Nrf2、HO-1、SLC7A11和GPX4的mRNA和蛋白表达水平,上调TFR1和ACSL4 mRNA和蛋白表达。而加入Fer-1后则显著逆转联合用药组对铁死亡的激活效应,逆转药效,差异具有统计学意义。结论:健脾化瘀方协同吉西他滨在体外可能通过抑制Nrf2/SLC7A11/GPX4轴诱导PANC-1细胞铁死亡,从而发挥协同抗癌作用。 展开更多

关键词 健脾化瘀方 吉西他滨 胰腺癌 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4轴

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参芪补中方通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路调控铁死亡改善COPD大鼠炎症的研究

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作者 梁雪 丁焕章 +1 位作者 薛倩 李泽庚 《时珍国医国药》 北大核心 2025年第19期3607-3614,共8页

目的探讨参芪补中方(SQBZ)通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路调控铁死亡改善COPD大鼠炎症。方法采用烟熏+脂多糖气管滴注建立COPD大鼠模型,分为模型组,SQBZ低、中、高剂量组。另设空白对照组。末次给药24 h后,检测MDA水平。再次复制COPD大... 目的探讨参芪补中方(SQBZ)通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路调控铁死亡改善COPD大鼠炎症。方法采用烟熏+脂多糖气管滴注建立COPD大鼠模型,分为模型组,SQBZ低、中、高剂量组。另设空白对照组。末次给药24 h后,检测MDA水平。再次复制COPD大鼠模型18只,随机分为模型组、SQBZ、SQBZ+ML385组。另设空白对照组。观察大鼠一般情况,HE染色观察肺组织病理变化,电镜观察线粒体的形态结构。检测SOD、GSH-Px、GSH、MDA表达水平,ELISA法检测炎症因子IL-1β、TNF-α水平。pcr检测肺组织Nrf2、SLC7A11、GPX4mRNA表达水平,Western bolt法检测肺组织Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白的表达情况。结果与空白组相比,模型组大鼠肺组织可见大量的炎细胞浸润,线粒体脊断裂甚至消失。大鼠体质量、SOD、GSH-Px及Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平降低(P<0.05),肺组织炎症因子IL-1β、TNF-α及脂质过氧化产物MDA表达升高(P<0.05)。与SQBZ组比较,SQBZ+ML385组减弱了SQBZF的治疗效果,大鼠肺组织炎症细胞浸润较重,体质量、SOD、GSH-Px及Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平降低(P<0.05),肺组织IL-1β、TNF-α及MDA表达升高(P<0.05)。结论SQBZF可能通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路进而改善铁死亡,降低炎症水平,缓解COPD。 展开更多

关键词 参芪补中方 慢性阻塞性肺疾病 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4 炎症水平

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葛根素通过Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制过氧化氢诱导的RSC96细胞铁死亡 被引量：1

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作者 王佳音 郑思 +2 位作者 李明 朱青 陈龙菊 《神经解剖学杂志》 北大核心 2025年第2期194-200,共7页

目的:探讨葛根素(Pue)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的大鼠施万细胞来源细胞系RSC96细胞铁死亡的抑制作用及其机制。方法:利用H_(2)O_(2)诱导RSC96细胞构建细胞损伤模型,并给予Pue干预。CCK-8法测定细胞活力,商品化试剂盒测定细胞内谷胱甘... 目的:探讨葛根素(Pue)对过氧化氢(H_(2)O_(2))诱导的大鼠施万细胞来源细胞系RSC96细胞铁死亡的抑制作用及其机制。方法:利用H_(2)O_(2)诱导RSC96细胞构建细胞损伤模型,并给予Pue干预。CCK-8法测定细胞活力,商品化试剂盒测定细胞内谷胱甘肽(GSH)、总超氧化物歧化酶(T-SOD)、活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)和亚铁离子(Fe^(2+))含量;采用Western blot检测谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、环氧化酶-2(COX-2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、核因子E2相关因子2(Nrf2)及其下游靶标血红素加氧酶-1(HO-1)的蛋白相对表达量;免疫荧光观测Nrf2在细胞核内的表达分布。结果:葛根素预处理能显著提高H_(2)O_(2)诱导的RSC96细胞存活率,增加细胞内GSH和T-SOD含量,抑制ROS和MDA积累。此外葛根素还激活Nrf2核易位,促进细胞内GPX4、SLC7A11、HO-1和Nrf2蛋白表达,而Nrf2的抑制剂ML385可显著拮抗该效应。结论:葛根素通过Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制H_(2)O_(2)诱导的RSC96细胞铁死亡。 展开更多

关键词 葛根素 铁死亡 施万细胞 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路

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疮灵液通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路调控铁死亡改善糖尿病足溃疡的作用及机制研究

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作者 赵雅 冯萧 +2 位作者 张存钰 陈悦 马朝群 《南京中医药大学学报》 北大核心 2025年第10期1344-1355,共12页

目的基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通路观察疮灵液对糖尿病足溃疡(DFU)模型小鼠的影响,并探讨其可能的作用机制。方法动物实验中,采用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病小鼠,构建足部... 目的基于核因子E2相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)通路观察疮灵液对糖尿病足溃疡(DFU)模型小鼠的影响,并探讨其可能的作用机制。方法动物实验中,采用链脲佐菌素(STZ)诱导糖尿病小鼠,构建足部全层皮肤缺损模型,分为空白组,模型组,阳性对照组(重组人表皮生长因子,rhEGF)及疮灵液低、高剂量组,每组10只,连续干预14 d。检测创面愈合率,ELISA法检测血清炎症因子(IL-6、TNF-α、IL-1β)水平,比色法检测创面组织中氧化应激指标(SOD、MDA、GSH)以及亚铁离子(Fe^(2+))含量;透射电镜观察线粒体超微结构;qPCR、Western blot检测创面组织Nrf2、SLC7A11、GPX4等mRNA及蛋白表达。细胞实验中,以高糖诱导人脐静脉内皮细胞HUVEC铁死亡模型,分为空白对照组、高糖组、疮灵液干预组及疮灵液联合通路抑制剂(ML385、Erastin、RSL3)组。CCK-8检测细胞存活率,FerroOrange检测Fe^(2+)含量,DCFH-DA、C11-BODIPY 581/591探针检测细胞内ROS和脂质ROS含量,Western blot检测Nrf2/SLC7A11/GPX4等蛋白表达。结果动物实验表明,与模型组相比,疮灵液低、高剂量组创面愈合率显著提高(P<0.01);血清IL-6、IL-1β、TNF-α水平显著下降(P<0.01);MDA含量显著降低(P<0.01),SOD活性、GSH含量显著恢复(P<0.05)。比色法检测显示疮灵液低、高剂量组可显著降低DFU创面异常升高的Fe^(2+)水平(P<0.05,P<0.001);电镜显示疮灵液低、高剂量组线粒体嵴结构改善;qPCR显示,经高剂量疮灵液干预后上调Rno-Nfe2l2(Nrf2)、Rno-Slc7a11、Rno-Gpx4、Rno-Acsl4 mRNA表达水平并抑制Rno-Acsl4 mRNA表达水平(P<0.001);Western blot结果表明疮灵液上调DFU创面组织中Nrf2、SLC7A11、GPX4和FTH1的表达(P<0.01),同时降低ACSL4水平(P<0.01)。细胞实验表明疮灵液干预使高糖诱导的HUVEC存活率提升(P<0.001),加入ML385、Erastin或RSL3后,疮灵液的保护作用被显著抑制(P<0.01);疮灵液干预使Fe^(2+)含量显著降低(P<0.001),该作用被ML385、Erastin或RSL3逆转;ROS和脂质ROS含量也显著降低(P<0.001),而加入ML385、Erastin或RSL3后部分削弱疮灵液的抗氧化作用;Western blot结果表明,疮灵液显著上调Nrf2、SLC7A11、GPX4表达(P<0.001),并下调4-HNE、COX2表达(P<0.01),而ML385、Erastin或RSL3可逆转该保护作用。结论疮灵液通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制铁死亡,减轻氧化损伤和炎症反应,进而促进DFU愈合,为DFU治疗提供了新的分子机制靶点。 展开更多

关键词 疮灵液 糖尿病足溃疡 nrf2/slc7a11/GPX4通路 铁死亡

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基于铁死亡探讨Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路在缺血性脑卒中发病中的作用及中医药干预研究进展 被引量：1

11

作者 韦大成 顿玲露 +4 位作者 卢昌均 安红伟 王满 叶启超 梁寒池 《广州中医药大学学报》 2025年第7期1825-1830,共6页

缺血性脑卒中是一种由于脑部血管阻塞导致脑组织缺血和缺氧的疾病,该病以局部性神经功能缺失为特征。从病理学层面剖析,梗死区域的神经元坏死,以及缺血半暗带区域神经元发生变性乃至延迟性死亡,构成了该病的形态学基础。缺血性脑卒中受... 缺血性脑卒中是一种由于脑部血管阻塞导致脑组织缺血和缺氧的疾病,该病以局部性神经功能缺失为特征。从病理学层面剖析,梗死区域的神经元坏死,以及缺血半暗带区域神经元发生变性乃至延迟性死亡,构成了该病的形态学基础。缺血性脑卒中受铁死亡、细胞凋亡和自噬等多种过程的调控。铁死亡是一种与铁元素密切相关的细胞死亡方式,它与缺血性脑卒中密切相关。核因子E2相关因子2(Nrf2)是一个关键的转录因子,在维持细胞内的氧化还原平衡和调控炎症反应中起着重要作用。Nrf2能够促进溶质载体家族7成员11(SLC7A11)和谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)的表达,从而激活Nrf2信号通路,对抗铁死亡,保护细胞免受损伤。该文对近年来中医药通过调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路以抑制铁死亡的相关实验研究进行回顾与分析后发现,传统中医疗法如中药复方与中成药、中药单体及其有效成分、针灸治疗等,能通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路来抑制铁死亡,为缺血性脑卒中的中医药干预提供了新的思路。 展开更多

关键词 缺血性脑卒中 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路 中医药 针灸

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清解扶正颗粒抑制Nrf2/SLC7A11/GPX4通路诱导结直肠癌细胞铁死亡

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作者 吴爱英 蔡媛 +3 位作者 徐君君 安娜 江颖秀 林久茂 《黑龙江医药科学》 2025年第11期6-12,共7页

目的:基于核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)通路调控的铁死亡探讨清解扶... 目的:基于核因子E2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-related factor 2,Nrf2)/溶质载体家族7成员11(solute carrier family 7 member 11,SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)通路调控的铁死亡探讨清解扶正颗粒抑制结直肠癌(colorectalcancer,CRC)生长的作用机制。方法:构建BALB/c雄性小鼠HCT-116皮下移植瘤小鼠模型,分为对照组(Control组)和清解扶正颗粒组(qingjie fuzheng granule,QFG组)。对照组给予生理盐水灌胃,QFG组小鼠给予清解扶正颗粒1 g/kg·d灌胃;动物取材后免疫组化染色检测移植瘤组织的Ki-67的表达;透射电镜观察移植瘤组织中细胞的超微结构;普鲁士蓝染色法检测移植瘤组织内游离铁沉积量;比色法检测移植瘤铁离子、组织超氧化物歧化酶(superoxide dismutase,SOD)、丙二醛(malondialdehyde,MDA)、谷胱甘肽(glutathione,GSH)含量;Western Blot检测移植瘤组织Nrf2、SLC7A11、GPX4的蛋白表达。结果:在实验周期内,对照组和QFG组小鼠体质量无明显差异(P>0.05);QFG组肿瘤体积、重量及Ki-67阳性表达率显著低于对照组(P<0.05),透射电子显微镜下呈现线粒体皱缩、嵴碎片化等铁死亡征象;肿瘤组织游离铁沉积量、铁离子及MDA含量升高,SOD、GSH活性降低(P<0.05);Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达显著下调(P<0.05)。结论:清解扶正颗粒能够通过抑制Nrf2/SLC7A11/GPX4通路诱导结直肠癌细胞铁死亡,进而抑制小鼠体内移植瘤生长。 展开更多

关键词 清解扶正颗粒 nrf2/slc7a11/GPX4通路 结直肠癌 铁死亡

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当归芍药散调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路干预非酒精性脂肪性肝病大鼠铁死亡的机制 被引量：1

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作者 储心乔 彪雅宁 +8 位作者 顾颖 李萌 姜天童 丁媛 陶夏平 王少丽 魏子恒 刘震 张一昕 《中国实验方剂学杂志》 北大核心 2025年第16期35-42,共8页

目的:观察当归芍药散对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠铁死亡的影响,并基于核因子E_(2)相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路探讨其作用机制。方法:60只SD大鼠随机分为正常组,模型组,易善复... 目的:观察当归芍药散对非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)大鼠铁死亡的影响,并基于核因子E_(2)相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路探讨其作用机制。方法:60只SD大鼠随机分为正常组,模型组,易善复组(0.144 g·kg^(-1))及当归芍药散低、中、高剂量组(2.44、4.88、9.76 g·kg^(-1))。采用高脂饮食复制NAFLD大鼠模型,造模12周后,各给药组给予相应药物治疗。给药4周后,测量体质量、肝质量,计算肝脏指数,收集血清和肝组织。检测血清总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、Fe^(2+)含量或活性及肝组织TC、TG、游离脂肪酸(FFA)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、GPX、Fe^(2+)的活性或含量;苏木素-伊红(HE)和油红O染色观察肝组织病理形态学变化;免疫荧光法检测肝组织活性氧(ROS)含量;透射电镜观察线粒体形态;蛋白免疫印迹法(Western blot)检测肝组织Nrf2、SLC7A11、GPX4、转铁蛋白受体1(TFR1)和二价金属离子转运蛋白1(DMT1)蛋白表达水平。结果:与正常组比较,模型组大鼠体质量、肝质量、肝脏指数、血清TC、TG、ALT、AST、Fe^(2+)和肝组织TC、TG、FFA、MDA、Fe^(2+)、ROS水平或活性及TFR1、DMT1蛋白表达水平均升高(P<0.01),肝组织SOD、GPX活性及Nrf2、SLC7A11和GPX4蛋白表达水平均降低(P<0.05,P<0.01),肝组织出现明显脂肪变性和铁沉积,线粒体皱缩,线粒体嵴模糊或肿胀。与模型组比较,当归芍药散各剂量组均可降低大鼠体质量、肝质量、肝脏指数、血清TC、TG、ALT、AST、Fe^(2+)和肝组织TC、TG、FFA、MDA、Fe^(2+)、ROS水平或活性及TFR1、DMT1蛋白表达水平(P<0.01),升高肝组织SOD、GPX活性和Nrf2、SLC7A11和GPX4蛋白表达水平(P<0.01),改善肝组织脂肪变性、铁沉积和线粒体损伤。结论:当归芍药散可能通过调控Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路,抑制脂质过氧化和铁死亡,从而达到治疗NAFLD的目的。 展开更多

关键词 当归芍药散 非酒精性脂肪性肝病 铁死亡 核因子E_(2)相关因子2(nrf2)/溶质载体家族7成员11(slc7a11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路

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黄芪多糖通过Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路诱导卵巢癌细胞铁死亡 被引量：11

14

作者 张永跟 颜小飞 +5 位作者 刘锋 郝文哲 蔡玥 刘莹 刘兰林 李学军 《中国中药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第23期6459-6467,共9页

该研究主要探讨中药黄芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)调控核转录因子E2相关因2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路,诱导卵巢癌细胞(Caov-3和SKOV3细胞)铁死亡的作用机制。将Caov-3和SKOV... 该研究主要探讨中药黄芪多糖(Astragalus polysaccharides, APS)调控核转录因子E2相关因2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路,诱导卵巢癌细胞(Caov-3和SKOV3细胞)铁死亡的作用机制。将Caov-3和SKOV3细胞分为对照(Vehicle)组、APS组、谷胱甘肽过氧化物酶4抑制剂(RSL3)组、APS+RSL3组,干预48 h后观察各组细胞的活性和形态。cell counting kit-8(CCK-8)法检测细胞半数抑制浓度(IC_(50));克隆形成实验和EdU实验检测细胞增殖情况;生化试剂检测Caov-3细胞内脂质活性氧(L-ROS)、丙二醛(MDA)、二价铁离子(Fe^(2+))、谷胱甘肽(GSH)水平;透射电镜观察Caov-3细胞线粒体的形态变化;通过生物信息学分析筛选APS作用卵巢癌细胞潜在的目标基因;采用蛋白免疫印迹法(Western blot)和实时荧光定量PCR(RT-PCR)检测Nrf2、SLC7A11和GPX4蛋白和mRNA的表达水平。结果显示,APS能有效抑制卵巢癌细胞活性与增殖,显著升高L-ROS、MDA、Fe^(2+)水平(P<0.001),同时显著降低GSH水平(P<0.001);电镜下观察到Caov-3细胞线粒体明显变小,双层膜密度明显增加,线粒体嵴基本消失,外层线粒体膜破裂,APS+RSL3效果更加明显;生物信息学分析筛选出APS作用卵巢癌细胞潜在目标基因分别是Nrf2、SLC7A11、GPX4;APS能降低Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白和mRNA的表达(P<0.01),APS+RSL3降低效果更明显(P<0.001)。结果表明,APS可诱导卵巢癌细胞铁死亡,其机制可能与APS通过调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路,诱导卵巢癌细胞铁死亡相关,为APS治疗卵巢癌提供了实验基础。 展开更多

关键词 黄芪多糖 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路 卵巢癌细胞 铁死亡

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基于Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路探讨附芍地芩方抗结直肠癌作用机制 被引量：14

15

作者 郑明悦 周红光 +3 位作者 庄育培 周洪立 梁雨薇 陈海彬 《南京中医药大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第5期457-468,共12页

目的探讨附芍地芩方治疗结直肠癌的作用机制。方法体外细胞实验用附芍地芩方处理结直肠癌CT-26细胞,检测细胞增殖、迁移能力。流式细胞术检测结直肠癌CT-26细胞的活性氧(ROS)水平,并检测其铁离子(Fe^(2+))、丙二醛(MDA)水平及超氧化物... 目的探讨附芍地芩方治疗结直肠癌的作用机制。方法体外细胞实验用附芍地芩方处理结直肠癌CT-26细胞,检测细胞增殖、迁移能力。流式细胞术检测结直肠癌CT-26细胞的活性氧(ROS)水平,并检测其铁离子(Fe^(2+))、丙二醛(MDA)水平及超氧化物歧化酶(SOD)活性。PCR Array与Western blot方法分析验证铁死亡差异基因表达情况。体内动物实验将Balb/c小鼠随机分为空白对照组、模型组、奥沙利铂组(1.5 mg·kg^(-1)·d^(-1))、附芍地芩方低剂量组(4.49 g·kg^(-1)·d^(-1))、附芍地芩方中剂量组(8.97 g·kg^(-1)·d^(-1))、附芍地芩方高剂量组(17.94 g·kg^(-1)·d^(-1)),检测附芍地芩方对小鼠肿瘤组织Fe^(2+)、ROS、MDA水平,SOD活性及Nrf2、Keap1、SLC7A11、GPX4表达水平的影响。结果体外细胞实验显示,与空白对照组相比,附芍地芩方通过剂量依赖的方式显著抑制了结直肠癌CT-26细胞的增殖与迁移。附芍地芩方可以提高结直肠癌CT-26细胞中的Fe^(2+)(P<0.05)与ROS水平(P<0.01);提高结直肠癌CT-26细胞内MDA水平(P<0.01),并显著降低SOD活性(P<0.01)。铁死亡PCR Array分析发现,与空白对照组比较,附芍地芩方干预后,基因GPX4、SLC7A11表达显著下调,GSTA1、HMOX1、Ca9、Chac1、Keap1、Sqstm1、NOX1、FTH1、Tfr1、SAT2、Pparg、Hamp表达显著上调。Western blot实验检测发现,附芍地芩方干预后,结直肠癌CT-26细胞Keap1蛋白表达上调(P<0.01),Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达下调(P<0.01)。体内动物实验结果显示,附芍地芩方显著抑制小鼠皮下移植瘤的生长(P<0.05),肿瘤组织坏死程度增加,Fe^(2+)、ROS以及MDA水平增加(P<0.05,P<0.01),SOD活性下降(P<0.01),且肿瘤组织中Keap1蛋白表达上调(P<0.01),Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达下调(P<0.01)。结论附芍地芩方具有抗结直肠癌作用,并可能通过抑制Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路促进结直肠癌细胞铁死亡以发挥抗结直肠癌作用。 展开更多

关键词 附芍地芩方 结直肠癌 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路

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银杏素通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路抑制ox-LDL诱导的血管内皮细胞铁死亡 被引量：12

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作者 韩震海 王飞飞 潘立栋 《中国动脉硬化杂志》 CAS 2023年第3期231-237,共7页

[目的]探讨银杏素调节核因子E2相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管内皮细胞铁死亡的影响。[方法]将人脐静脉内皮细胞EA.hy926分为正常对照组(正... [目的]探讨银杏素调节核因子E2相关因子2(Nrf2)/溶质载体家族7成员11(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路对氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导的血管内皮细胞铁死亡的影响。[方法]将人脐静脉内皮细胞EA.hy926分为正常对照组(正常培养)、ox-LDL组(50 mg/L ox-LDL)、银杏素低剂量组(50 mg/L ox-LDL+10μmol/L银杏素)、银杏素中剂量组(50 mg/L ox-LDL+20μmol/L银杏素)、银杏素高剂量组(50 mg/L ox-LDL+40μmol/L银杏素)、ML385组(50 mg/L ox-LDL+40μmol/L银杏素+1μmol/L的Nrf2抑制剂ML385)、Erastin组(50 mg/L ox-LDL+40μmol/L银杏素+5μmol/L的SLC7A11抑制剂Erastin)、RSL3组(50 mg/L ox-LDL+40μmol/L银杏素+0.5μmol/L的GPX4抑制剂RSL3);MTT法检测细胞存活率;试剂盒检测细胞超氧化物歧化酶(SOD)、丙二醛(MDA)、还原型谷胱甘肽(GSH)水平;特异性荧光探针法检测细胞内铁含量;DCFH-DA荧光探针法和氟硼二吡咯(BODIPYTM)法检测细胞内活性氧(ROS)和脂质ROS水平;Western blot检测细胞Nrf2、SLC7A11、GPX4、4-羟基壬烯酸(4-HNE)、环氧合酶2(COX2)、p53蛋白表达。[结果]与正常对照组相比,ox-LDL组细胞存活率、SOD含量、GSH含量以及Nrf2、SLC7A11、GPX4表达明显降低(P<0.05),MDA含量、细胞内Fe2+含量、细胞内ROS、脂质ROS以及4-HNE、COX2、p53表达显著升高(P<0.05)。与ox-LDL组相比,银杏素低、中、高剂量组细胞存活率、SOD含量、GSH含量及Nrf2、SLC7A11、GPX4表达明显升高(P<0.05),MDA含量、Fe2+含量、细胞内ROS、脂质ROS及4-HNE、COX2、p53表达显著降低(P<0.05)。与银杏素高剂量组相比,ML385组、Erastin组、RSL3组均减弱了银杏素对ox-LDL诱导的血管内皮细胞铁死亡的抑制作用。[结论]银杏素通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX4通路抑制ox-LDL诱导的血管内皮细胞铁死亡。 展开更多

关键词 银杏素 nrf2/slc7a11/GPX4通路 血管内皮细胞 铁死亡 氧化型低密度脂蛋白

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基于Nrf2/SLC7A11/GPX4通路探讨首乌丸对卵巢早衰大鼠铁死亡的影响 被引量：2

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作者 加秀凤 周勇 +1 位作者 张超 陈刚 《世界科学技术-中医药现代化》 CSCD 北大核心 2024年第10期2615-2622,共8页

目的探讨首乌丸调节卵巢早衰(POF)大鼠铁死亡抑制蛋白1(FSP1)、铁蛋白(Ferritin)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、线粒体铁蛋白(MtFt)的表达调控细胞及其线粒体内铁的储存与代谢... 目的探讨首乌丸调节卵巢早衰(POF)大鼠铁死亡抑制蛋白1(FSP1)、铁蛋白(Ferritin)、核因子E2相关因子2(Nrf2)、溶质载体家族7成员11(SLC7A11)、谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)、线粒体铁蛋白(MtFt)的表达调控细胞及其线粒体内铁的储存与代谢平衡及过氧化损伤对铁死亡的影响。方法将60只成熟SD雌鼠随机分为空白组(阴性对照组)、首乌丸4周组、首乌丸6周组、首乌丸预防组、补佳乐组(西药对照组)及模型组(阳性对照组)。以去氧乙烯基环己烯(VCD)(160 mg·kg^(-1))腹腔注射建立POF大鼠模型,予首乌丸灌胃治疗后,采用ELISA检测各组大鼠血清性激素水平;电镜观察卵巢颗粒细胞(GCs)超微结构改变;生化检测活性铁、丙二醛(MDA)的含量;分别采用实时荧光定量PCR、蛋白免疫印迹法(Western blot)检测各相关因子之基因与蛋白表达水平。结果与空白组比较,模型组大鼠血清性激素水平明显紊乱,卵巢颗粒细胞(GCs)超微结构被破坏,均可见胞质内线粒体明显减少,线粒体肿胀、嵴减少或者消失而出现空泡性改变,部分出现核染色质凝聚、边集、核固缩等细胞凋亡现象,而部分核染色质未见明显异常;大鼠卵巢组织内MDA和活性铁浓度明显增加(P<0.01);Ferritin、SLC7A11、GPX4和FSP mRNA表达均显著下降(P<0.01),Nrf2、SLC7A11、GPX4和FSP1蛋白表达均显著降低(P<0.01),而MtFt mRNA及蛋白表达显著增加(P<0.01)。而与模型组比较,首乌丸干预组上述改变均得到明显改善,首乌丸预防组作用更显著。结论首乌丸可能通过调控MtFt与FSP1及Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路相关因子的表达,调节细胞内及线粒体内铁的储存与代谢平衡、减轻卵巢过氧化损伤等多途径抑制铁死亡,改善POF进展。 展开更多

关键词 首乌丸 卵巢早衰 大鼠 铁死亡 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路

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鼠曲草总黄酮通过激活Nrf2/SLC7A11/GPX-4信号通路抑制肝细胞铁死亡缓解对乙酰氨基酚诱导的小鼠急性肝损伤 被引量：6

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作者 蔡华俊 陈致岐 +3 位作者 胡文婷 谭伟 吴昊 王超 《南方医科大学学报》 CAS CSCD 北大核心 2024年第11期2201-2208,共8页

目的基于网络药理学和实验验证探讨鼠曲草总黄酮对对乙酰氨基酚(APAP)诱导的急性肝损伤(ALI)的保护作用及其机制。方法通过文献检索获取鼠曲草总黄酮的主要化学成分,使用多重数据库分析预测鼠曲草总黄酮的药理机制。动物实验验证:将36只... 目的基于网络药理学和实验验证探讨鼠曲草总黄酮对对乙酰氨基酚(APAP)诱导的急性肝损伤(ALI)的保护作用及其机制。方法通过文献检索获取鼠曲草总黄酮的主要化学成分,使用多重数据库分析预测鼠曲草总黄酮的药理机制。动物实验验证:将36只SPF级小鼠分为空白对照组,APAP模型组,鼠曲草总黄酮低剂量组(100 mg/kg)、中剂量(200 mg/kg)、高剂量(400 mg/kg)组,阳性药物联苯双酯组(150 mg/kg),每组6只。通过大体标本与生化检查、HE染色、普鲁士蓝染色及分子生物学检查,评估鼠曲草总黄酮干预APAP诱导急性肝损伤的药效及药理机制。结果网络药理学结果显示,鼠曲草总黄酮调控APAP肝损伤的主要活性成分为槲皮素、木樨草素、卡脲酸、山奈酚,GO功能富集分析得到GO条目632个,其中生物过程472个,细胞组成42个,分子功能条目118个。KEGG富集分析显示,鼠曲草总黄酮调节APAP肝损伤的通路主要涉及铁死亡相关信号通路。动物验证实验显示,鼠曲草总黄酮治疗组的谷丙转氨酶、谷草转氨酶均降低(P<0.05),肝脏组织病理和炎症浸润均有所改善。鼠曲草总黄酮可减轻肝组织内铁沉积(P<0.05),改善脂质过氧化相关指标(P<0.05);促进Nrf2、HO-1、SLC7A11、GPX-4蛋白表达,抑制keap1蛋白表达(P<0.05)。结论通过网络药理学和动物实验可推断鼠曲草总黄酮激活Nrf2/SLC7A11/GPX-4信号通路调控肝细胞铁死亡对APAP肝损伤起到预防和治疗的作用。 展开更多

关键词 鼠曲草总黄酮 nrf2/slc7a11/GPX-4 铁死亡 网络药理学 急性肝损伤

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布洛芬对缺血性脑中风大鼠的神经保护作用及对Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路的影响 被引量：4

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作者 何俊荣 刘仔 陈锡培 《实用医学杂志》 CAS 北大核心 2023年第15期1888-1892,共5页

目的 探讨布洛芬调节核因子E2相关因子2(Nrf2)/非糖基化的x CT(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路对缺血性脑中风(IS)大鼠神经保护的作用。方法 48只以大脑中动脉梗死模型复制IS大鼠,将IS大鼠随机分为IS组、治疗组(30 mg/kg... 目的 探讨布洛芬调节核因子E2相关因子2(Nrf2)/非糖基化的x CT(SLC7A11)/谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)信号通路对缺血性脑中风(IS)大鼠神经保护的作用。方法 48只以大脑中动脉梗死模型复制IS大鼠,将IS大鼠随机分为IS组、治疗组(30 mg/kg布洛芬)、抑制剂组(30 mg/kg ML385)、治疗+抑制剂组(30 mg/kg布洛芬+30 mg/kg ML385),其中以仅分离血管但不结扎的12只大鼠作为假手术组。干预结束后,对大鼠进行神经功能评分,检测大鼠脑梗死率以及脑水肿含量;取出大鼠脑组织,观察神经元形态学变化、检测铁离子含量变化以及Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路相关因子表达。结果 与假手术组相比,IS组神经功能评分、脑梗死率、脑水肿含量、铁离子含量显著增加,Nrf2、SLC7A11、GPX4表达显著降低(P <0.05);与IS组相比,治疗组神经功能评分、脑梗死率、脑水肿含量、铁离子含量显著下降,Nrf2、SLC7A11、GPX4表达显著增加(P <0.05);抑制剂组逆转了治疗组对IS大鼠神经保护。结论 布洛芬可以保护IS大鼠神经受损,可能与激活Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路有关。 展开更多

关键词 布洛芬 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路 缺血性脑中风 神经保护

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苍术素调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路对脑胶质瘤细胞铁死亡的影响 被引量：2

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作者 黄超 方兴刚 陈璐 《河北医药》 CAS 2024年第3期325-329,共5页

目的探讨苍术素调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路对脑胶质瘤细胞铁死亡的影响及其机制。方法体外培养脑胶质瘤U251细胞,将U251细胞分为对照组、苍术素低剂量组(5 mol/L)、中剂量组(10 mol/L)、高剂量组(20 mol/L)、ML385组(Nrf2抑制剂1 mo... 目的探讨苍术素调节Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路对脑胶质瘤细胞铁死亡的影响及其机制。方法体外培养脑胶质瘤U251细胞,将U251细胞分为对照组、苍术素低剂量组(5 mol/L)、中剂量组(10 mol/L)、高剂量组(20 mol/L)、ML385组(Nrf2抑制剂1 mol/L)。MTT和Edu实验检测细胞增殖;流式细胞术检测细胞凋亡率;试剂盒检测亚铁离子(Fe^(2+))、乳酸脱氢酶(LDH)、丙二醛(MDA)、谷胱甘肽(GSH)、活性氧(ROS)水平;Western blot检测Ki-67、cleaved-caspase3、Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达;建立脑胶质瘤裸鼠模型,观察肿瘤生长情况,检测肿瘤组织中Ki-67、cleaved-caspase3、Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白水平。结果细胞实验结果显示,与对照组比较,苍术素低、中、高剂量组U251细胞Fe^(2+)、MDA、LDH、ROS水平、细胞凋亡率、cleaved-caspase3水平显著性升高,GSH水平、OD490(24 h、48 h)值和细胞增殖率、Ki-67、Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平显著降低(P<0.05);与苍术素高剂量组比较,ML385组U251细胞各检测指标水平无统计学差异(P>0.05);裸鼠成瘤实验结果表明,与模型组比较,苍术素组和ML385组裸鼠肿瘤质量和肿瘤体积、裸鼠肿瘤组织中Ki-67、Nrf2、SLC7A11、GPX4蛋白表达水平显著性降低,cleaved-caspase3蛋白表达水平显著性升高(P<0.05);与苍术素组比较,ML385组裸鼠肿瘤质量、肿瘤体积、抑瘤率和各蛋白表达水平无统计学差异(P>0.05)。结论苍术素可能通过抑制Nrf2/SLC7A11/GPX4信号通路促进脑胶质瘤细胞铁死亡。 展开更多

关键词 苍术素 nrf2/slc7a11/GPX4信号通路 脑胶质瘤细胞 铁死亡

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