目的明确1例特殊面容、生长迟缓、肢体异常患儿的致病基因变异及来源,为疾病的诊断和遗传咨询提供依据。方法采集患儿及其父母外周血样并提取DNA,进行全外显子组测序检测,结合生物信息学分析方法进行数据分析,获取致病性基因变异位点,...目的明确1例特殊面容、生长迟缓、肢体异常患儿的致病基因变异及来源,为疾病的诊断和遗传咨询提供依据。方法采集患儿及其父母外周血样并提取DNA,进行全外显子组测序检测,结合生物信息学分析方法进行数据分析,获取致病性基因变异位点,最后利用Sanger测序进行验证。结果全外显子组测序结果显示位于5号染色体的NIPBL基因42号外显子上发现错义变异c.7177T>C(p.Ser2393Pro),该变异各人群数据库中未见收录。经父母Sanger验证显示,父母均无携带,属于新发变异(de novo mutation)。结合临床症状和基因检测结果,该患儿确诊为经典型德朗热综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)。结论对于特殊面容、生长迟缓、肢体异常的患儿应考虑CdLS可能,并常规进行基因检测明确诊断,有助于患儿随访管理、预后评估及遗传咨询等。展开更多
背景:目前已将NIPBL基因突变作为诊断Cornelia de Lange综合征的首选指标,但由于该病的遗传异质性,显著增加了临床诊疗难度,尤其患儿骨骼发育畸形的发生率高,其发病机制尚不明确,目前无有效治疗方案,患儿平均寿命较一般人群显著缩短。目...背景:目前已将NIPBL基因突变作为诊断Cornelia de Lange综合征的首选指标,但由于该病的遗传异质性,显著增加了临床诊疗难度,尤其患儿骨骼发育畸形的发生率高,其发病机制尚不明确,目前无有效治疗方案,患儿平均寿命较一般人群显著缩短。目的:探究敲低NIPBL基因对小鼠骨髓间充质干细胞成软骨分化能力的影响及其可能的分子调控机制。方法:将慢病毒转染NIPBL sh RNA的小鼠骨髓间充质干细胞作为sh-NIPBL组,慢病毒空载体转染的骨髓间充质干细胞作为sh-NC组,无慢病毒干扰的骨髓间充质干细胞作为空白对照组,对上述3组细胞进行成软骨诱导培养,诱导21 d后测量软骨微球最大横截面的周长,行阿利辛蓝染色鉴定其诱导分化结果,免疫荧光法检测软骨细胞Ⅱ型胶原的表达水平,应用实时荧光定量PCR法检测软骨细胞Sox-9、TGF-β1、Smad2、Smad4 m RNA表达水平。结果与结论:(1)成软骨诱导第21天,sh-NIPBL组的软骨微球最大横截面的周长明显小于对照组(P <0.05),阿利辛蓝染色后在倒置显微镜下观察sh-NC组较sh-NIPBL组可见更多的蓝色软骨内酸性黏多糖;(2)诱导成软骨分化后,sh-NIPBL组骨髓间充质干细胞中Ⅱ型胶原、Sox-9的表达低于sh-NC组和空白对照组(P <0.05);(3)成软骨诱导过程中,sh-NIPBL组TGF-β1、Smad2、Smad4基因的表达水平低于sh-NC组和空白对照组(P <0.05);(4)结果表明,慢病毒敲低NIPBL基因表达降低了骨髓间充质干细胞的成软骨分化能力,且该过程可能由TGF-β1/Smad信号通路参与介导。展开更多
目的:对2例生长发育迟缓伴有特殊面容及肢体发育异常的患儿进行基因检测,实现罕见病的精准诊断,为遗传咨询提供指导。方法:应用单基因检测及全外显子组高通量测序技术对临床疑似CdLS患儿进行致病基因突变筛查,并行一代测序验证以及患儿...目的:对2例生长发育迟缓伴有特殊面容及肢体发育异常的患儿进行基因检测,实现罕见病的精准诊断,为遗传咨询提供指导。方法:应用单基因检测及全外显子组高通量测序技术对临床疑似CdLS患儿进行致病基因突变筛查,并行一代测序验证以及患儿父母的验证。结果:本研究中的2例患儿均检测到国内外尚未报道的NIPBL基因突变,c.2252 dupA、p.Asn751Lysfs以及NM-015384.4:c.6179dupA,父母均无携带,为新生变异。结论:对于发育迟缓伴特殊面容及肢体异常的患儿要考虑到Cornelia de Lang综合征可能,采用基因检测手段实现精准诊断,为患者及家属遗传咨询提供依据。展开更多
Cornelia de Lange Syndrome(CdLS)is an intellectual disability syndrome characterized by distinctive clinical features including growth retardation,limb malformation,and a characteristic facial dysmorphism.1 Six genes,...Cornelia de Lange Syndrome(CdLS)is an intellectual disability syndrome characterized by distinctive clinical features including growth retardation,limb malformation,and a characteristic facial dysmorphism.1 Six genes,including NIPBL and MAU2,are associated with CdLS,all encoding components or partners of the cohesin protein complex.Cohesins play a central role in gene expression regulation by organizing chromatin and modulating transcription.2 CdLS is classified as a transcriptomopathy due to dysregulated transcription resulting from pathogenic variants in cohesin-related genes.NIPBL mutations are the most common cause of CdLS,impairing cohesin loading onto DNA.展开更多
两例患儿(1例男婴、1例女婴)均为婴儿期起病,均以生长缓慢为主诉就诊,均具有特殊面容如毛发浓密、弓形眉、连体眉,睫毛长且弯曲,以及短鼻、小下颌,患儿1伴有先心病(房间隔缺损、肺动脉狭窄)和特殊皮纹(通贯掌),患儿2有腭裂、中重度耳聋...两例患儿(1例男婴、1例女婴)均为婴儿期起病,均以生长缓慢为主诉就诊,均具有特殊面容如毛发浓密、弓形眉、连体眉,睫毛长且弯曲,以及短鼻、小下颌,患儿1伴有先心病(房间隔缺损、肺动脉狭窄)和特殊皮纹(通贯掌),患儿2有腭裂、中重度耳聋。2例患儿的临床特点均提示Cornelia de Lange综合征。应用高通量基因捕获测序技术检测两例患儿Cornelia de Lange综合征的7个已知致病基因NIPBL、SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21、EP300和ANKRD11,Sanger测序法对突变基因进行分析和验证。2例均检测到NIPBL基因的新发突变,1例为移码突变:Exon 45 R2612fs X20(c.7834dup A);另1例为无义突变:Q169X(c.505C>T)。2例患儿父母的NIPBL基因该位点正常,50例无关健康个体也未发现这两个位点的突变。展开更多
Cornelia de Lange综合征(CdLS)是一种罕见的先天性畸形疾病,其典型特征包括生长受限、智力迟钝、颅面异常和多毛症等。本研究报道2例CdLS患者,对其临床表现和基因变异特点进行总结,并结合相关文献进行复习。患者1,女性,5岁,因生长发育...Cornelia de Lange综合征(CdLS)是一种罕见的先天性畸形疾病,其典型特征包括生长受限、智力迟钝、颅面异常和多毛症等。本研究报道2例CdLS患者,对其临床表现和基因变异特点进行总结,并结合相关文献进行复习。患者1,女性,5岁,因生长发育缓慢就诊。查体多毛,一字眉,牙齿小、稀疏,前胸、后背可见血管瘤(约2 cm×2 cm),语言发育迟缓,智力落后;身高98 cm [≤-2标准差(SD)],体质量15 kg (-2SD~-1SD),头围46 cm (-3SD~-2SD);脑核磁共振成像(MRI)平扫显示左侧侧脑室侧后角和双侧侧脑室三角略扩大,双侧上颌窦和筛窦黏膜轻度增厚,心脏彩超显示二、三尖瓣轻度反流。患者2,女性,1个月,生后气促,软腭裂,吞咽困难及三凹征阳性,双手小、左手通贯掌、右手第5指短小,右侧髋关节外展受限,双足内翻,右眼底白斑。1个月时超声显示三尖瓣轻度反流,房间隔卵圆孔未闭。2d时脑MRI平扫显示纵裂池及天幕可见少许斑片状低信号影,少量蛛网膜下腔出血,双侧上颌窦、筛窦和中耳乳突少量积液。染色体核型分析未见明显结构及数目异常。全外显子组测序检测,患者1存在NIPBL基因c.6653_6655del杂合变异,患者2存在NIPBL基因c.337C>T杂合变异,父母均未检测到该变异。NIPBL基因变异是CdLS患者的主要遗传学病因,基因变异c.337C>T的鉴定扩展了NIPBL基因的变异谱系,为研究CdLS患者致病性基因变异提供了新证据。展开更多
目的分析1例重型Cornelia de Lange综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)患儿的NIPBL基因变异,明确其遗传学病因。方法提取患儿及其父母外周血中DNA物质,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,应用Sanger测序法验证变异。对可...目的分析1例重型Cornelia de Lange综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)患儿的NIPBL基因变异,明确其遗传学病因。方法提取患儿及其父母外周血中DNA物质,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,应用Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学预测。结果经全外显子基因组测序分析并经Sanger测序验证,发现患儿NIPBL基因第9外显子存在c.1507A>G(p.Lys503Glu)杂合错义变异,该变异为新发变异,且为未报道过的新变异。经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT预测软件预测c.1507A>G(p.Lys503Glu)变异为可能有害变异,并经HomoloGene系统分析NIPBL蛋白第503位Lys在各种属间均高度保守,该位点氨基酸改变可导致编码的NIPBL原有蛋白功能发生障碍。而经过PubMed BLAST系统进一步分析发现该位点氨基酸的改变可通过影响Neuromodulin_N superfamily结构域的形成来导致NIPBL蛋白功能发生障碍的。结论NIPBL基因c.1507A>G(p.Lys503Glu)错义变异可能为该患儿罹患重型CdLS的致病原因,基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。展开更多
目的探讨1例CorneliadeLange综合征（Cornelia de Langesyndrome，CdLS）患儿基因型与表型的对应关系。方法对1例经剖宫产出生、拟诊为CdLS的女婴进行基因检测。结果患儿表现为特殊面容，眉毛长且浓密，眼距宽，矢状缝大，耳位低，下颌...目的探讨1例CorneliadeLange综合征（Cornelia de Langesyndrome，CdLS）患儿基因型与表型的对应关系。方法对1例经剖宫产出生、拟诊为CdLS的女婴进行基因检测。结果患儿表现为特殊面容，眉毛长且浓密，眼距宽，矢状缝大，耳位低，下颌后缩，双脚拇趾为多趾并趾，哭声低、吸吮差、反应迟钝。对CdLS相关的NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8基因进行检测发现，患儿的NIPBL基因存在杂合缺失突变，缺失区域涉及第46外显子和第47外显子的一部分，可能使下游序列发生移码，导致蛋白序列异常。结论发现了1例CdLS相关的新突变，丰富了NIPBL基因的突变谱，对于进一步明确其基因型一表型的对应关系具有重要的价值。展开更多
文摘目的明确1例特殊面容、生长迟缓、肢体异常患儿的致病基因变异及来源,为疾病的诊断和遗传咨询提供依据。方法采集患儿及其父母外周血样并提取DNA,进行全外显子组测序检测,结合生物信息学分析方法进行数据分析,获取致病性基因变异位点,最后利用Sanger测序进行验证。结果全外显子组测序结果显示位于5号染色体的NIPBL基因42号外显子上发现错义变异c.7177T>C(p.Ser2393Pro),该变异各人群数据库中未见收录。经父母Sanger验证显示,父母均无携带,属于新发变异(de novo mutation)。结合临床症状和基因检测结果,该患儿确诊为经典型德朗热综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)。结论对于特殊面容、生长迟缓、肢体异常的患儿应考虑CdLS可能,并常规进行基因检测明确诊断,有助于患儿随访管理、预后评估及遗传咨询等。
文摘背景:目前已将NIPBL基因突变作为诊断Cornelia de Lange综合征的首选指标,但由于该病的遗传异质性,显著增加了临床诊疗难度,尤其患儿骨骼发育畸形的发生率高,其发病机制尚不明确,目前无有效治疗方案,患儿平均寿命较一般人群显著缩短。目的:探究敲低NIPBL基因对小鼠骨髓间充质干细胞成软骨分化能力的影响及其可能的分子调控机制。方法:将慢病毒转染NIPBL sh RNA的小鼠骨髓间充质干细胞作为sh-NIPBL组,慢病毒空载体转染的骨髓间充质干细胞作为sh-NC组,无慢病毒干扰的骨髓间充质干细胞作为空白对照组,对上述3组细胞进行成软骨诱导培养,诱导21 d后测量软骨微球最大横截面的周长,行阿利辛蓝染色鉴定其诱导分化结果,免疫荧光法检测软骨细胞Ⅱ型胶原的表达水平,应用实时荧光定量PCR法检测软骨细胞Sox-9、TGF-β1、Smad2、Smad4 m RNA表达水平。结果与结论:(1)成软骨诱导第21天,sh-NIPBL组的软骨微球最大横截面的周长明显小于对照组(P <0.05),阿利辛蓝染色后在倒置显微镜下观察sh-NC组较sh-NIPBL组可见更多的蓝色软骨内酸性黏多糖;(2)诱导成软骨分化后,sh-NIPBL组骨髓间充质干细胞中Ⅱ型胶原、Sox-9的表达低于sh-NC组和空白对照组(P <0.05);(3)成软骨诱导过程中,sh-NIPBL组TGF-β1、Smad2、Smad4基因的表达水平低于sh-NC组和空白对照组(P <0.05);(4)结果表明,慢病毒敲低NIPBL基因表达降低了骨髓间充质干细胞的成软骨分化能力,且该过程可能由TGF-β1/Smad信号通路参与介导。
文摘目的:对2例生长发育迟缓伴有特殊面容及肢体发育异常的患儿进行基因检测,实现罕见病的精准诊断,为遗传咨询提供指导。方法:应用单基因检测及全外显子组高通量测序技术对临床疑似CdLS患儿进行致病基因突变筛查,并行一代测序验证以及患儿父母的验证。结果:本研究中的2例患儿均检测到国内外尚未报道的NIPBL基因突变,c.2252 dupA、p.Asn751Lysfs以及NM-015384.4:c.6179dupA,父母均无携带,为新生变异。结论:对于发育迟缓伴特殊面容及肢体异常的患儿要考虑到Cornelia de Lang综合征可能,采用基因检测手段实现精准诊断,为患者及家属遗传咨询提供依据。
基金the Institutional Review Board of the Rouen University Hospital(CERDE notification E2023-65).
文摘Cornelia de Lange Syndrome(CdLS)is an intellectual disability syndrome characterized by distinctive clinical features including growth retardation,limb malformation,and a characteristic facial dysmorphism.1 Six genes,including NIPBL and MAU2,are associated with CdLS,all encoding components or partners of the cohesin protein complex.Cohesins play a central role in gene expression regulation by organizing chromatin and modulating transcription.2 CdLS is classified as a transcriptomopathy due to dysregulated transcription resulting from pathogenic variants in cohesin-related genes.NIPBL mutations are the most common cause of CdLS,impairing cohesin loading onto DNA.
文摘两例患儿(1例男婴、1例女婴)均为婴儿期起病,均以生长缓慢为主诉就诊,均具有特殊面容如毛发浓密、弓形眉、连体眉,睫毛长且弯曲,以及短鼻、小下颌,患儿1伴有先心病(房间隔缺损、肺动脉狭窄)和特殊皮纹(通贯掌),患儿2有腭裂、中重度耳聋。2例患儿的临床特点均提示Cornelia de Lange综合征。应用高通量基因捕获测序技术检测两例患儿Cornelia de Lange综合征的7个已知致病基因NIPBL、SMC1A、SMC3、HDAC8、RAD21、EP300和ANKRD11,Sanger测序法对突变基因进行分析和验证。2例均检测到NIPBL基因的新发突变,1例为移码突变:Exon 45 R2612fs X20(c.7834dup A);另1例为无义突变:Q169X(c.505C>T)。2例患儿父母的NIPBL基因该位点正常,50例无关健康个体也未发现这两个位点的突变。
文摘Cornelia de Lange综合征(CdLS)是一种罕见的先天性畸形疾病,其典型特征包括生长受限、智力迟钝、颅面异常和多毛症等。本研究报道2例CdLS患者,对其临床表现和基因变异特点进行总结,并结合相关文献进行复习。患者1,女性,5岁,因生长发育缓慢就诊。查体多毛,一字眉,牙齿小、稀疏,前胸、后背可见血管瘤(约2 cm×2 cm),语言发育迟缓,智力落后;身高98 cm [≤-2标准差(SD)],体质量15 kg (-2SD~-1SD),头围46 cm (-3SD~-2SD);脑核磁共振成像(MRI)平扫显示左侧侧脑室侧后角和双侧侧脑室三角略扩大,双侧上颌窦和筛窦黏膜轻度增厚,心脏彩超显示二、三尖瓣轻度反流。患者2,女性,1个月,生后气促,软腭裂,吞咽困难及三凹征阳性,双手小、左手通贯掌、右手第5指短小,右侧髋关节外展受限,双足内翻,右眼底白斑。1个月时超声显示三尖瓣轻度反流,房间隔卵圆孔未闭。2d时脑MRI平扫显示纵裂池及天幕可见少许斑片状低信号影,少量蛛网膜下腔出血,双侧上颌窦、筛窦和中耳乳突少量积液。染色体核型分析未见明显结构及数目异常。全外显子组测序检测,患者1存在NIPBL基因c.6653_6655del杂合变异,患者2存在NIPBL基因c.337C>T杂合变异,父母均未检测到该变异。NIPBL基因变异是CdLS患者的主要遗传学病因,基因变异c.337C>T的鉴定扩展了NIPBL基因的变异谱系,为研究CdLS患者致病性基因变异提供了新证据。
文摘目的分析1例重型Cornelia de Lange综合征(Cornelia de Lange syndrome,CdLS)患儿的NIPBL基因变异,明确其遗传学病因。方法提取患儿及其父母外周血中DNA物质,应用全外显子基因组测序法检测相关基因变异,应用Sanger测序法验证变异。对可疑变异进行生物信息学预测。结果经全外显子基因组测序分析并经Sanger测序验证,发现患儿NIPBL基因第9外显子存在c.1507A>G(p.Lys503Glu)杂合错义变异,该变异为新发变异,且为未报道过的新变异。经PolyPhen-2、Mutation Taster、SIFT预测软件预测c.1507A>G(p.Lys503Glu)变异为可能有害变异,并经HomoloGene系统分析NIPBL蛋白第503位Lys在各种属间均高度保守,该位点氨基酸改变可导致编码的NIPBL原有蛋白功能发生障碍。而经过PubMed BLAST系统进一步分析发现该位点氨基酸的改变可通过影响Neuromodulin_N superfamily结构域的形成来导致NIPBL蛋白功能发生障碍的。结论NIPBL基因c.1507A>G(p.Lys503Glu)错义变异可能为该患儿罹患重型CdLS的致病原因,基因变异检测结果可以为家系的遗传咨询和产前诊断提供依据。
文摘目的探讨1例CorneliadeLange综合征（Cornelia de Langesyndrome，CdLS）患儿基因型与表型的对应关系。方法对1例经剖宫产出生、拟诊为CdLS的女婴进行基因检测。结果患儿表现为特殊面容，眉毛长且浓密，眼距宽，矢状缝大，耳位低，下颌后缩，双脚拇趾为多趾并趾，哭声低、吸吮差、反应迟钝。对CdLS相关的NIPBL、SMC1A、SMC3、RAD21和HDAC8基因进行检测发现，患儿的NIPBL基因存在杂合缺失突变，缺失区域涉及第46外显子和第47外显子的一部分，可能使下游序列发生移码，导致蛋白序列异常。结论发现了1例CdLS相关的新突变，丰富了NIPBL基因的突变谱，对于进一步明确其基因型一表型的对应关系具有重要的价值。
