目的设计合成结构新颖的萘巯基氨基酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)抑制剂,评价其LSD1抑制活性与选择性,并通过分子对接和动力学模拟探讨结合机制。方法基于先导化合物3a与LSD1蛋白的结合模...目的设计合成结构新颖的萘巯基氨基酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)抑制剂,评价其LSD1抑制活性与选择性,并通过分子对接和动力学模拟探讨结合机制。方法基于先导化合物3a与LSD1蛋白的结合模式,在化合物结构中固定平面疏水性的萘环,同时引入具有亲水性的氨基片段,采用三组份一锅法构建α-萘巯基氨基酸乙酯小分子化合物。采用课题组自主构建的LSD1筛选平台测试化合物在5.0,1.0μmol·L^(-1)浓度下对LSD1的抑制率,测试活性最好的化合物的IC_(50)值及对MAO-A和MAO-B的抑制活性,并通过分子对接和动力学模拟研究其结合机制。结果共合成13个目标化合物,均对LSD1有很好的抑制作用,其中有9个化合物在1.0μmol·L^(-1)浓度下对LSD1抑制率>50.0%,且化合物3l活性最佳,IC_(50)值为0.17μmol·L^(-1),是阳性对照的174倍,对MAO-A和MAO-B有很好的选择性。分子对接和动力学模拟表明化合物3l通过多重作用与LSD1结合来抑制其活性。结论α-萘巯基氨基酸乙酯类结构可作为先导化合物或活性片段,为基于结构的药物设计进行后续LSD1抑制剂的设计打下良好基础。展开更多
赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine specific demethylase1,LSD1)的发现,表明组蛋白的甲基化修饰是一个动态可调节的过程。结构分析显示,LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide,FAD)依赖性胺氧化酶,它能够特...赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine specific demethylase1,LSD1)的发现,表明组蛋白的甲基化修饰是一个动态可调节的过程。结构分析显示,LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide,FAD)依赖性胺氧化酶,它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和H3K9位点上的甲基基团。功能研究显示,LSD1定位于细胞核内,调控着基因转录的激活和抑制,被誉为细胞深处的基因"开关",在胚胎发育和肿瘤发生过程中起着重要的作用。文章主要综述了LSD1的结构、作用机制及其调控作用研究的新进展。展开更多
文摘目的设计合成结构新颖的萘巯基氨基酸乙酯类组蛋白赖氨酸特异性去甲基化酶1(lysine specific demethylase 1,LSD1)抑制剂,评价其LSD1抑制活性与选择性,并通过分子对接和动力学模拟探讨结合机制。方法基于先导化合物3a与LSD1蛋白的结合模式,在化合物结构中固定平面疏水性的萘环,同时引入具有亲水性的氨基片段,采用三组份一锅法构建α-萘巯基氨基酸乙酯小分子化合物。采用课题组自主构建的LSD1筛选平台测试化合物在5.0,1.0μmol·L^(-1)浓度下对LSD1的抑制率,测试活性最好的化合物的IC_(50)值及对MAO-A和MAO-B的抑制活性,并通过分子对接和动力学模拟研究其结合机制。结果共合成13个目标化合物,均对LSD1有很好的抑制作用,其中有9个化合物在1.0μmol·L^(-1)浓度下对LSD1抑制率>50.0%,且化合物3l活性最佳,IC_(50)值为0.17μmol·L^(-1),是阳性对照的174倍,对MAO-A和MAO-B有很好的选择性。分子对接和动力学模拟表明化合物3l通过多重作用与LSD1结合来抑制其活性。结论α-萘巯基氨基酸乙酯类结构可作为先导化合物或活性片段,为基于结构的药物设计进行后续LSD1抑制剂的设计打下良好基础。
文摘赖氨酸特异性组蛋白去甲基化酶1(Lysine specific demethylase1,LSD1)的发现,表明组蛋白的甲基化修饰是一个动态可调节的过程。结构分析显示,LSD1是一个黄素腺嘌呤二核苷酸(Flavin adenine dinulcleotide,FAD)依赖性胺氧化酶,它能够特异性脱去单甲基化和二甲基化组蛋白H3第4位赖氨酸(H3K4)和H3K9位点上的甲基基团。功能研究显示,LSD1定位于细胞核内,调控着基因转录的激活和抑制,被誉为细胞深处的基因"开关",在胚胎发育和肿瘤发生过程中起着重要的作用。文章主要综述了LSD1的结构、作用机制及其调控作用研究的新进展。
