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题名基因治疗药物质量控制的研究进展与趋势
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作者
张健萍
张洋洋
张孝兵
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机构
中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)
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出处
《中国细胞生物学学报》
2026年第1期146-165,共20页
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基金
国家自然科学基金(批准号:82570286)
中国医学科学院医学与健康科技创新工程基金(批准号:2024-I2M-3-018、2024-I2M-ZH-015)资助的课题。
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文摘
该综述聚焦基因治疗(gene therapy,GT)从研发到临床的全流程质量控制(quality control,QC)体系构建。其中,围绕腺相关病毒(adeno-associated virus,AAV)和慢病毒(lentiviral vector,LV)两大主流载体,系统梳理了AAV载体在生产中的空壳率、载体基因组完整性、反向末端重复序列(inverted terminal repeat,ITR)异常以及外源DNA杂质等关键质量属性(critical quality attributes,CQAs),以及LV载体在体外基因治疗应用中涉及的整合位点分布、整合体全长结构和克隆动力学等安全性考量。在基因编辑部分,基于第一代CRISPR-Cas9的临床经验,讨论其脱靶效应和大片段缺失的检测方法与缓解策略,并延伸至新一代基因编辑工具—碱基编辑(base editing,BE)和引导编辑(prime editing,PE)的精确性评估与递送策略。在方法学上,提出以第三代测序(长读长测序)为核心支柱,联合液滴数字PCR(droplet digital PCR,ddPCR)、无动物致热源检测[如重组因子C法(recombinant factor C assay,rFC)和单核细胞致热源试验(monocyte activation test,MAT)等]以及功能学与免疫学/组织分布评估,构建“方法–指标–工艺–临床结局”相闭合的证据链。在监管层面,归纳了美国FDA、欧盟EMA和中国CDE对于深度分子表征和长期随访的共识要点。在未来展望中,指出了三大关键趋势:一是靶向脂质纳米颗粒(lipid nanoparticle,LNP)/病毒样颗粒(virus-like particle,VLP)的体内递送策略,二是基于长读长测序和数据智能的QC常态化,三是连续化制造与过程分析技术(process analytical technology,PAT)的融合。这些进展有望为基因治疗提供更加安全、可审计、可规模化的实践路径。
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关键词
基因治疗
AAV
慢病毒
CRISPR/BE/PE
长读长测序
质量控制
lnp/vlp
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Keywords
gene therapy
AAV
lentiviral vector
CRISPR/BE/PE
long-read sequencing
quality control
lnp/vlp
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分类号
R45
[医药卫生]
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