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L1PA上的m^(6)A修饰对于多能性与全能性的调控机制
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作者 朱学昊 常展赫 +1 位作者 高绍荣 高亚威 《中国细胞生物学学报》 2026年第2期241-249,共9页
转座子元件占据近一半的哺乳动物基因组,在不同物种之间具有高度的多样性,并在调控进化及哺乳动物的生理与发育过程中产生新的遗传功能。在人类和小鼠发育过程中,转座子,尤其是LTR的广泛沉默对于正常发育至关重要,但其背后的分子机制与... 转座子元件占据近一半的哺乳动物基因组,在不同物种之间具有高度的多样性,并在调控进化及哺乳动物的生理与发育过程中产生新的遗传功能。在人类和小鼠发育过程中,转座子,尤其是LTR的广泛沉默对于正常发育至关重要,但其背后的分子机制与调控通路仍未被完全阐明。团队前期研究发现,在小鼠胚胎干细胞中,染色质相关RNA(caRNA)上富含由METTL3写入的m^(6)A修饰;METTL3缺失会导致caRNA降解受阻、染色质开放增强,揭示m^(6)A可通过RNA直接调控染色质状态。同时,团队也发现FTO是调控L1 RNA上m^(6)A的重要去甲基化酶,FTO缺失导致L1 RNA上m^(6)A积累及转录抑制,引发L1-contain基因下调和2C基因异常激活,进一步强调m^(6)A-LINE1轴在染色质稳态中的核心作用。为探究在人类体系中m^(6)A修饰是否存在与小鼠类似的作用,该研究在na??ve态人胚胎干细胞中抑制METTL3,发现全能性相关转录本大量激活,包括ERV1与ERVL-MaLR等8C阶段特异LTR,并伴随染色质开放度显著提升,使细胞状态向8C-like全能阶段回溯。值得注意的是,靶向擦除灵长类特异的L1PA家族上的m^(6)A修饰即可模拟METTL3抑制效应,表明L1PA是驱动人类8C程序重启的关键上游元件。机制上,L1PA RNA上的m^(6)A决定其对染色质调控因子的选择性招募:m^(6)A的存在抑制EP300在ERV1区域的结合,同时促进KAP1在ERVL-MaLR区域的富集,从而抑制两类LTR的异常激活,并维持分化所需的染色质压缩状态。当m^(6)A减少时,这一平衡被打破,导致EP300介导的H3K27ac积累增强、KAP1-H3K9me3沉默通路受损,最终触发8C基因网络与LTR程序的重新激活。综上,该研究系统揭示了在naïve人胚胎干细胞中抑制LTR活性所依赖的、进化上保守但具有物种特异性的m^(6)A-L1-LTR三者互作的跨通路调控轴,并强调了重复序列RNA上的m^(6)A修饰在调节染色质状态、驱动细胞命运转换过程中所发挥的关键而保守的调控作用。 展开更多
关键词 m^(6)A修饰 多能性 全能性 l1pa LTR
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