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EGFR抑制剂联合KRAS G12C抑制剂治疗晚期结直肠癌的研究进展 被引量:2
1
作者 黄程 肖中祥 +3 位作者 苏博闻 吴天昊 赵毓 张广军 《长春中医药大学学报》 2025年第4期461-466,共6页
鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变发生率在结直肠癌(CRC)患者中为40%。在此类突变的CRC各亚型患者中,以KRAS G12C突变患者的预后为最差。KRAS既往曾被认为“不可成药”靶标,多年来此类CRC患者的治疗主要以化疗为基石。虽然此后表皮生长因... 鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变发生率在结直肠癌(CRC)患者中为40%。在此类突变的CRC各亚型患者中,以KRAS G12C突变患者的预后为最差。KRAS既往曾被认为“不可成药”靶标,多年来此类CRC患者的治疗主要以化疗为基石。虽然此后表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂的出现在一定程度上改善了治疗现状,但耐药现象极大地影响了疗效。目前,多种KRAS G12C抑制剂的上市使用给临床带来新的希望,然而单独使用该类制剂治疗CRC的疗效仍然较低。近些年,KRAS G12C抑制剂与EGFR抑制剂联合治疗CRC取得不错的疗效,且安全性较高。两者联用可发挥协同效应,显著提高了患者无进展生存期和客观缓解率。通过查阅整理国内外相关文献,对EGFR抑制剂联合KRAS G12C抑制剂治疗晚期CRC的临床研究进行综述,为临床晚期CRC的治疗提供新的思路。 展开更多
关键词 结直肠癌 实体瘤 鼠类肉瘤病毒癌基因 KRAS g12c抑制剂 EgFR抑制剂 联合治疗
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基于美国FAERS数据库的KRAS G12C抑制剂不良事件不相称测定分析 被引量:1
2
作者 朱志朋 吕强 +1 位作者 叶小飞 郭晓晶 《中国药物警戒》 2025年第3期297-304,共8页
目的分析KRAS G12C抑制剂索托拉西布与阿达格拉西布的不良事件信号,为临床安全用药提供参考。方法基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,提取2021年第3季度至2024年第2季度数据,采用报告比值比法(ROR)、英国药品和... 目的分析KRAS G12C抑制剂索托拉西布与阿达格拉西布的不良事件信号,为临床安全用药提供参考。方法基于美国食品药品监督管理局不良事件报告系统(FAERS)数据库,提取2021年第3季度至2024年第2季度数据,采用报告比值比法(ROR)、英国药品和保健产品管理局(MHRA)的综合标准法、信息比法(IC)和经验贝叶斯几何平均法(EBGM)进行信号挖掘。结果索托拉西布主要与肝胆系统疾病不良事件相关(n=329,IC_(025)=3.06),信号最强的不良事件是肝脏毒性(n=76,IC_(025)=5.14);阿达格拉西布主要与各种手术及医疗操作(n=102,IC_(025)=1.65)及代谢及营养类疾病(n=76,IC_(025)=0.97)不良事件相关,信号最强的不良事件是心电图QT间期延长(n=11,IC_(025)=2.87)。罕见反应包括索托拉西布的肺栓塞和阿达格拉西布的癫痫持续状态。性别差异和累积剂量显著影响不良事件发生。结论临床应用中需加强索托拉西布和阿达格拉西布不良反应监测,特别是对罕见和严重不良反应,以提高用药安全性。 展开更多
关键词 KRAS g12c抑制剂 索托拉西布 阿达格拉西布 不良事件 肝脏毒性 心电图QT间期延长 神经毒性 美国食品药品监督管理局不良事件报告系统
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AKT抑制剂卡帕塞替尼协同增强KRASG12C抑制剂的抗肿瘤活性
3
作者 金世璐 俞强 盛荣 《中国现代应用药学》 北大核心 2025年第20期3569-3576,共8页
目的探索KRAS G12C抑制剂和AKT抑制剂卡帕塞替尼联用对KRAS G12C突变肿瘤细胞的抗肿瘤活性及作用机制。方法以含有KRAS G12C突变的人胰腺癌细胞MIA-PACA2和人非小细胞肺癌NCI-H358等肿瘤细胞为模型,采用CCK8法、流式细胞术、Western blo... 目的探索KRAS G12C抑制剂和AKT抑制剂卡帕塞替尼联用对KRAS G12C突变肿瘤细胞的抗肿瘤活性及作用机制。方法以含有KRAS G12C突变的人胰腺癌细胞MIA-PACA2和人非小细胞肺癌NCI-H358等肿瘤细胞为模型,采用CCK8法、流式细胞术、Western blotting、克隆形成试验等分别考察KRAS G12C抑制剂和卡帕塞替尼单用或联用对细胞增殖抑制、细胞周期、凋亡、胞内相关蛋白表达变化以及细胞克隆形成能力的影响。结果KRAS G12C抑制剂和卡帕塞替尼联用显著增强抑制肿瘤细胞增殖以及细胞克隆形成的能力,浓度依赖性地下调AKT通路和ERK通路相关蛋白的活化或表达,进而引起肿瘤细胞发生细胞周期阻滞和凋亡。结论KRAS G12C抑制剂和卡帕塞替尼联用对KRAS G12C突变的肿瘤细胞具有协同抑制作用,通过诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡,发挥对肿瘤细胞显著的抗肿瘤活性。 展开更多
关键词 KRAS g12c抑制剂 AKT抑制剂 卡帕塞替尼 抗肿瘤活性 协同作用
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KRAS G12C突变晚期非小细胞肺癌治疗研究进展
4
作者 刘义 黄臻 +1 位作者 陈露露 宋启斌 《肿瘤防治研究》 2025年第12期1012-1020,共9页
本文旨在阐述KRAS G12C突变型晚期非小细胞肺癌的治疗进展,重点探讨国内外抑制剂治疗及研究现状,介绍了靶向药物在临床治疗中单用和联用的研究成果,分析其在临床应用中的优势和面临挑战,并对未来可能出现的新的治疗手段进行展望。
关键词 KRAS g12c 非小细胞肺癌 靶向治疗
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Kirsten rat sarcoma G12C inhibitor treatment for a patient with relapsed metastatic lung adenocarcinoma:A case report
5
作者 Lei Gan Jiao-Feng Shen +2 位作者 Meng-Xian Yao Zhi-Gang Chen Zhi-Xiang Zhuang 《World Journal of Clinical Cases》 2025年第31期68-75,共8页
BACKGROUND Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog(KRAS)is a commonly identified oncogenic driver in solid tumors,especially in non-small cell lung cancer.Until recently,KRAS was believed to be impossible to target... BACKGROUND Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog(KRAS)is a commonly identified oncogenic driver in solid tumors,especially in non-small cell lung cancer.Until recently,KRAS was believed to be impossible to target because it lacks adenosine triphosphate-binding domains or other regions that allow specic small-molecule inhibitors to act.In this report,we described using KRAS at glycine 12 to cysteine(G12C)inhibitors as posterior line therapy in a patient with relapsed metastatic lung adenocarcinoma carrying KRAS G12C mutation.CASE SUMMARY A 53-year-old Chinese man was treated with radical surgical resection for lung cancer in June 2014.Re-examination in June 2015 indicated postoperative rec-urrence with metastasis.The patient completed several courses of antitumor therapy,including pemetrexed and nedaplatin,bevacizumab with docetaxel and cisplatin,bevacizumab and pemetrexed,sintilimab and anlotinib,sintilimab and albumin-bound paclitaxel,and cadonilimab and docetaxel.In early May 2023,the patient developed a cough productive of bloody sputum and shortness of breath after exercise.The main adverse reactions associated with KRAS G12C inhibitor therapy were gastrointestinal reactions,which could be alleviated by daily oral ondansetron tablets.CONCLUSION After multiple-line treatment including chemotherapy,targeted therapy,and immunotherapy,disease control was achieved in a case of advanced pulmonary adenocarcinoma carrying the KRAS G12C mutation by mutation-specific inhibitor therapy,and the adverse reactions to the therapy were tolerable. 展开更多
关键词 Non-small cell lung cancer Kirsten rat sarcoma g12c Targeted therapy gene mutation case report
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已上市K-Ras^(G12C)靶向药物的研发及其耐药性的最新研究进展
6
作者 杨雪超 杨扬 《中国处方药》 2024年第3期155-159,共5页
在多种类型癌症中KRAS发生突变,KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。KRAS突变阳性癌症的发病人数一直呈上升趋势。由于KRAS缺乏经典的药物结合位点,导致靶向KRAS的抑制剂药物研发一直以来面临着巨大挑战性。随着K-Ras^(G12C)抑制剂的... 在多种类型癌症中KRAS发生突变,KRAS是人类癌症中最常见的突变癌基因。KRAS突变阳性癌症的发病人数一直呈上升趋势。由于KRAS缺乏经典的药物结合位点,导致靶向KRAS的抑制剂药物研发一直以来面临着巨大挑战性。随着K-Ras^(G12C)抑制剂的出现,KRAS不可成药的神话已被攻破。目前全球范围内上市的两种K-Ras^(G12C)抑制剂是AMG-510和MRTX849,仍然面临着巨大的用药需求。了解成功上市药物有利于更好地研发新药。本文针对两款上市K-Ras^(G12C)抑制剂的研究以及该靶点面临的耐药机制研究进行总结和讨论,并总结了K-Ras^(G12C)抑制剂与其他治疗方法联合治疗克服耐药性的方法。 展开更多
关键词 K-Ras^(g12c) AMg-510 MRTX849 耐药性
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江苏地区人群线粒体DNA 12S rRNA A1555G和C1494T位点突变分析 被引量:3
7
作者 李孟兰 林宁 +4 位作者 石慧 王丽娟 姜志欣 黄丽丽 吴玉璘 《中国医药导报》 CAS 2021年第1期27-30,共4页
目的探讨江苏地区人群线粒体DNA 12S rRNA A1555G和C1494T的突变情况。方法选取江苏地区参加耳聋基因筛查的1843例作为研究对象,按是否耳聋以及有无家族史分为三组,其中非综合征性耳聋患者904例为耳聋组,听力正常的耳聋患者家庭人员299... 目的探讨江苏地区人群线粒体DNA 12S rRNA A1555G和C1494T的突变情况。方法选取江苏地区参加耳聋基因筛查的1843例作为研究对象,按是否耳聋以及有无家族史分为三组,其中非综合征性耳聋患者904例为耳聋组,听力正常的耳聋患者家庭人员299例为耳聋高危组,听力正常的非耳聋患者家庭人员640例为正常对照组。耳聋患者按地区分为苏南、苏中、苏北三组,其中镇江的254例为苏南组,泰兴、如皋、高邮的287例为苏中组,涟水、沭阳的363例为苏北组。收集所有研究对象的相关资料,提取全血基因组DNA,对线粒体DNA 12S rRNA A1555G和C1494T的突变情况进行检测和分析。结果耳聋组、耳聋高危组、正常对照组的A1555G和C1494T突变检出率比较,差异有高度统计学意义(P <0.01);耳聋组和耳聋高危组A1555G和C1494T突变检出率高于正常对照组,差异有高度统计学意义(P <0.01);耳聋高危组与耳聋组比较,差异无统计学意义(P> 0.05)。苏南、苏中、苏北三组A1555G和C1494T突变检出率比较,差异有统计学意义(P <0.05);苏北组A1555G和C1494T突变检出率高于苏中组和苏南组,差异有统计学意义(P <0.05);苏中组和苏南组比较,差异无统计学意义(P> 0.05)。结论江苏地区耳聋和耳聋高危人群中线粒体DNA 12S rRNA A1555G和C1494T的突变检出率较高,且具有地区差异。在江苏地区人群中开展线粒体DNA 12S rRNA A1555G和C1494T突变筛查,并为突变基因携带者及其母系家庭成员提供合理的用药指导和遗传咨询,对降低药物性耳聋缺陷儿的发生具有重要的临床意义。 展开更多
关键词 耳聋 线粒体DNA 12S rRNA A1555g c1494T 突变
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KRAS^(G12C)抑制剂抗肿瘤耐药机制及克服策略研究进展 被引量:2
8
作者 刘可欣 吴瑞琳 +4 位作者 袁涛 蒲凯悦 何俏军 朱虹 杨波 《药学学报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第2期271-276,共6页
KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。尽管长期以来诸多研究致力于直接或间接靶向KRAS的干预策略研究,但仍面临难以靶向、效果受限的问题,因此KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点蛋白。最近,KRAS^(G12C)突变亚型特异性抑制剂... KRAS是人类癌症中最常出现突变的致癌基因之一。尽管长期以来诸多研究致力于直接或间接靶向KRAS的干预策略研究,但仍面临难以靶向、效果受限的问题,因此KRAS一直被认为是“不可成药”的靶点蛋白。最近,KRAS^(G12C)突变亚型特异性抑制剂研究取得重大突破,部分KRAS^(G12C)抑制剂相继进入临床试验,包括阿达格拉西布(adagrasib)和索托拉西(sotorasib)等,且已显示出显著的疗效,为KRAS^(G12C)突变驱动的恶性肿瘤患者带来了希望。RAS通路其他抑制剂的研发经验表明,快速产生的耐药性会限制药物的作用,而目前研究已经发现KRAS^(G12C)抑制剂亦存在明显的耐药问题。本文概述KRAS^(G12C)抑制剂的研发现状,讨论其耐药的机制,为探索克服其耐药的干预策略提供思路和方向。 展开更多
关键词 KRAS g12c突变 癌基因 靶向治疗 耐药
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KRAS G12C抑制剂及联合表皮生长因子受体抑制剂治疗晚期结直肠癌研究进展 被引量:1
9
作者 钟婕 孙子建 +3 位作者 曹月鹏 李晟 杨柳 鲍军 《中国肿瘤外科杂志》 CAS 2023年第1期98-104,共7页
在结直肠癌人群中,鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变发生率约40%,其预后显著差于野生型患者。其中,KRAS G12C突变是预后最差的亚型。近年来,KRAS G12C抑制剂相关研究快速发展给患者带来了希望。KRAS G12C抑制剂单药治疗结直肠癌患者有效率... 在结直肠癌人群中,鼠类肉瘤病毒癌基因(KRAS)突变发生率约40%,其预后显著差于野生型患者。其中,KRAS G12C突变是预后最差的亚型。近年来,KRAS G12C抑制剂相关研究快速发展给患者带来了希望。KRAS G12C抑制剂单药治疗结直肠癌患者有效率较低,而KRAS G12C抑制剂联合表皮生长因子受体(EGFR)抑制剂治疗在结直肠癌显示出良好的疗效及安全性。另外,多种其他联合治疗策略临床试验也在进行中。该文对KRAS G12C抑制剂及其联合治疗在结直肠癌患者中临床研究进展及耐药机制进行综述,旨在寻找合适的预测标志物并筛选出适合的人群,为制定患者获益的有效方案提供思路。 展开更多
关键词 KRAS g12c抑制剂 结直肠癌 联合治疗 耐药机制
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KRAS G12C突变在结直肠癌中的耐药机制及联合治疗策略 被引量:2
10
作者 冯旭娇 陈杨 +3 位作者 李一林 张子震 沈琳 李健 《肿瘤综合治疗电子杂志》 2024年第1期134-141,共8页
KRAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌突变之一,占RAS突变的85%左右。人类35%~49%的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)和20%~30%的非小细胞肺癌均是KRAS基因突变驱动的。在KRAS G12C突变的研究中发现一个可靶向的半胱氨酸位点,靶向KRAS G12... KRAS突变是人类肿瘤中最常见的致癌突变之一,占RAS突变的85%左右。人类35%~49%的结直肠癌(colorectal cancer,CRC)和20%~30%的非小细胞肺癌均是KRAS基因突变驱动的。在KRAS G12C突变的研究中发现一个可靶向的半胱氨酸位点,靶向KRAS G12C的新药sotorasib、adagrasib相继开展了临床研究,但在治疗过程中发现肺癌和CRC患者对药物的应答情况不同,治疗相关的耐药机制也存在差异。本文旨在阐述KRAS G12C突变在CRC的固有耐药机制和获得性耐药机制,包括治疗后继发KRAS改变、KRAS上下游信号通路反馈激活、上皮间质转化、细胞周期失调以及免疫抑制等获得性耐药机制,以及克服CRC耐药的多种联合治疗方案,以期实现临床最大获益和改善患者预后。 展开更多
关键词 结直肠癌 KRAS g12c突变 耐药机制 联合治疗
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新型KRAS^(G12C)抑制剂VT198的药效学及药动学研究 被引量:2
11
作者 王美晴 白虎成 +3 位作者 张枢 李小川 王廷春 段小群 《中国新药杂志》 CAS CSCD 北大核心 2024年第14期1466-1471,共6页
目的:通过细胞和小鼠模型实验研究新型KRAS^(G12C)抑制剂VT198的体内外抗肿瘤作用。建立VT198和其阳性对照药MRTX849的LC-MS/MS方法,研究VT198在大鼠体内的药动学特征。方法:运用CTG发光法、Transwell迁移实验检测VT198对KRAS^(G12C)突... 目的:通过细胞和小鼠模型实验研究新型KRAS^(G12C)抑制剂VT198的体内外抗肿瘤作用。建立VT198和其阳性对照药MRTX849的LC-MS/MS方法,研究VT198在大鼠体内的药动学特征。方法:运用CTG发光法、Transwell迁移实验检测VT198对KRAS^(G12C)突变的人非小细胞肺癌细胞NCI-H358增殖及迁移的影响。建造裸小鼠肿瘤细胞系移植模型,口服给药后测定荷瘤鼠的体重及肿瘤体积。灌胃(ig)给予SD大鼠VT198和其阳性对照药,建立LC-MS/MS方法测定大鼠血浆中的药物浓度,并计算药动学参数。结果:VT198的IC50为3.07 nmol·L^(-1),细胞迁移率为(36.39±1.87)%,体内肿瘤体积抑制率为124.56%。大鼠单次ig给药(剂量10 mg·kg^(-1))后,VT198的Tmax为(3.33±1.15)h,C_(max)为(627.67±102.94)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)为(3805.33±1167.07)h·ng·mL^(-1),阳性对照药的T_(max)为(6.00±0.00)h,C_(max)为(69.63±18.11)ng·mL^(-1),AUC_(0-t)为(609.25±77.88)h·ng·mL^(-1)。结论:体外细胞实验表明VT198对NCI-H358细胞具有生长抑制及迁移抑制作用,体内药效学实验表明其能够有效抑制肿瘤体积增长,体内药动学实验表明VT198的吸收程度和速度优于阳性对照药MRTX849。VT198作为治疗KRAS^(G12C)突变蛋白相关癌症的潜在药物,具有进一步研究的价值。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 KRAS^(g12c)抑制剂 药效学 Lc-MS/MS法 药动学
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针对KRAS G12C的首个抗肿瘤药物——AMG 510 被引量:1
12
作者 王灵智 于芳 +1 位作者 何宇鹏 李行舟 《临床药物治疗杂志》 2020年第5期31-34,共4页
AMG 510是Amgen公司正在开发的一种经口服给药的、选择性KRAS G12C共价抑制剂。在动物模型中,AMG 510可使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。在经联合用药治疗的动物模型中,AMG 510与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合给药均可显... AMG 510是Amgen公司正在开发的一种经口服给药的、选择性KRAS G12C共价抑制剂。在动物模型中,AMG 510可使KRAS G12C突变引起的肿瘤消退。在经联合用药治疗的动物模型中,AMG 510与MAPK抑制剂或与抗PD-1抗体Pembrolizumab联合给药均可显著增强抗肿瘤活性。Ⅰ期临床试验研究的结果显示,当AMG 510以单一疗法给予晚期KRAS G12C突变所致的实体瘤的患者时,也表现出优异的耐受性和抗肿瘤活性。此外,Amgen公司还启动了一项非随机、连续分配、开放标签的Ⅰb期临床试验,以评估单独使用AMG 510以及与MEK抑制剂或抗PD-1抑制剂联合用药对KRAS G12C突变的晚期实体瘤患者的安全性和耐受性。本文就AMG 510的基本信息、作用机制、临床前研究、临床试验以及药物代谢动力学等作一概述。 展开更多
关键词 AMg 510 KRAS g12c 肿瘤
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Sotorasib治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌53例分析 被引量:1
13
作者 包小云 吕庄 +1 位作者 栾天燕 高苗苗 《肿瘤学杂志》 CAS 2024年第9期733-737,共5页
[目的]评估非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)合并Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物12号外显子甘氨酸突变为半胱氨酸(Kirsten rat sarcoma viral oncogene exon 12 glycine mutation to cysteine,KRAS G12C)患者使用Sotor... [目的]评估非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)合并Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物12号外显子甘氨酸突变为半胱氨酸(Kirsten rat sarcoma viral oncogene exon 12 glycine mutation to cysteine,KRAS G12C)患者使用Sotorasib靶向治疗的有效性和安全性。[方法]回顾性分析2021年9月至2023年6月在博鳌恒大国际医院治疗的53例局部进展期或远处转移伴有KRAS G12C突变的NSCLC患者临床资料。Sotorasib 960 mg每日1次口服,至疾病进展或不可耐受,治疗后每1~3个月评价治疗效果。随访至2023年9月,通过客观缓解率(objective response rate,ORR)、疾病控制率(disease control rate,DCR)、中位无进展生存期、中位总生存期评估有效性,并评估药物的安全性。分析不同性别、年龄、骨转移、脑转移、吸烟史、合并丝氨酸/苏氨酸激酶11突变、合并Kelch样ECH关联蛋白1突变、合并肿瘤蛋白53突变、PD-L1表达对ORR的影响。[结果]53例患者中,4例患者因治疗时间<1个月未行疗效评价,49例可评价疗效的患者治疗时间1.0~16.3个月,中位治疗时间为4.7个月,ORR为51.0%,DCR为87.8%,中位无进展生存期为6.5个月,中位总生存期为10.7个月。亚组分析发现,骨转移患者ORR为33.3%,无骨转移患者ORR为64.3%(χ2=4.601,P=0.032)。药物不良反应总发生率为17.0%,1~2级不良反应发生率为9.4%,3~4级不良反应发生率为7.6%。其中肝功损害发生率为9.5%(1~2级为5.7%,3~4级为3.8%),发热(3级)3.8%,四肢疼痛和呕吐(1级)均为1.9%。[结论]Sotorasib治疗NSCLC伴有KRAS G12C突变的患者是安全的。与文献报道相比,ORR较高,中位无进展生存期和中位总生存期近似。骨转移是该药物疗效的负相关因素。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 Sotorasib KRAS g12c突变 疗效
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治疗KRAS G12C突变非小细胞肺癌新药Adagrasib的临床评价 被引量:1
14
作者 马美娜 张海英 《中国处方药》 2023年第11期188-191,共4页
Adagrasib是由Mirati Therapeutics公司研发,美国食品药品管理局(FDA)于2022年12月12日加速批准Adagrasib上市,用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Adagrasib属于KRAS G12C突变的共价抑制剂,通过不可逆、选择性地与KRAS G... Adagrasib是由Mirati Therapeutics公司研发,美国食品药品管理局(FDA)于2022年12月12日加速批准Adagrasib上市,用于治疗KRAS G12C突变的非小细胞肺癌(NSCLC)患者。Adagrasib属于KRAS G12C突变的共价抑制剂,通过不可逆、选择性地与KRAS G12C位点共价结合,将其锁定在失活状态而发挥其抗肿瘤作用。本文从Adagrasib的药理作用、作用机制、药物代谢动力学、临床疗效、安全性评价等对其进行综述,旨在为临床合理用药提供参考。 展开更多
关键词 Adagrasib KRAS g12c突变 非小细胞肺癌
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KRAS G12C抑制剂联合其他药物治疗KRAS G12C突变型非小细胞肺癌的研究进展 被引量:3
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作者 王雅丽 陈秀琼 +1 位作者 郑琨 邹燕梅 《癌症》 SCIE CAS CSCD 2020年第9期413-420,共8页
肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一,大多数肺癌患者在确诊时已处于晚期阶段,晚期肺癌的5年相对生存率仅为18%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌患者的85%。KRAS是NSCLC中最常见的突变致癌基因之一,其中... 肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因之一,大多数肺癌患者在确诊时已处于晚期阶段,晚期肺癌的5年相对生存率仅为18%。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)约占所有肺癌患者的85%。KRAS是NSCLC中最常见的突变致癌基因之一,其中KRAS G12C突变占KRAS突变的40%。目前,可用于治疗NSCLC的药物有很多,但具有KRAS G12C突变的NSCLC患者对大多数系统性治疗的反应性差。近年来,针对KRAS G12C点突变的直接靶向药物的临床研究已取得一定进展,但单药使用易产生耐药。本文对KRAS G12C抑制剂在KRAS G12C突变的NSCLC的临床及临床前联合应用进行了阐述。 展开更多
关键词 RAS KRAS g12c抑制剂 肺癌 药物联用
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KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展 被引量:2
16
作者 贾淑密 高永鑫 崔华清 《中国药物化学杂志》 CAS CSCD 2021年第8期605-617,共13页
RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,... RAS(rat sarcoma)是肿瘤中常见的突变基因之一,KRAS(kirsten rat sarcoma viral oncogene)是RAS家族中的3种亚型之一。长期以来,采用传统小分子抑制剂难以有效抑制RAS的相关功能,因此RAS蛋白也被称为"不可成药的靶标"。然而,近年来发现KRAS基因中的常见突变G12C(12位的甘氨酸突变为半胱氨酸)有助于设计合成共价抑制剂从而为有效靶向"不可成药"的RAS带来了新希望。基于KRAS^(G12C)突变设计合成的共价抑制剂取得巨大的进展。目前至少有3种KRAS^(G12C)共价抑制剂处于临床开发阶段,其中Amgen公司研发的AMG510已进入Ⅲ期临床阶段,且治疗效果显著。此外,可逆的KRAS抑制剂和降解KRAS^(G12C)的PROTAC类化合物也取得了突破进展。除单药治疗外,KRAS^(G12C)也开启了与其他靶点的联合治疗。本文综述了近年来KRAS^(G12C)小分子抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 KRAS g12c 突变 半胱氨酸 共价抑制剂
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KRAS G12C突变胰腺癌1例病例报道及文献回顾
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作者 李亚旋 杨明 周军 《肿瘤综合治疗电子杂志》 2024年第3期161-164,共4页
KRAS G12C突变已被证实为多种实体瘤的致癌驱动因子,相关靶向抑制剂近年来取得了突破性进展。本文报道了1例KRAS G12C突变胰腺癌患者应用化疗联合sotorasib治疗,显著延长了患者的无进展生存时间。该病例提示了对胰腺癌患者应用高通量测... KRAS G12C突变已被证实为多种实体瘤的致癌驱动因子,相关靶向抑制剂近年来取得了突破性进展。本文报道了1例KRAS G12C突变胰腺癌患者应用化疗联合sotorasib治疗,显著延长了患者的无进展生存时间。该病例提示了对胰腺癌患者应用高通量测序技术检测KRAS突变的必要性和化疗联合靶向治疗的有效性及可能性。此外本研究回顾了既往文献中KRAS G12C突变在胰腺癌中的研究进展。 展开更多
关键词 胰腺癌 KRAS g12c突变 sotorasib 化疗 高通量测序技术
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针对K-Ras(G12C)突变肿瘤的还原响应型纳米胶束的制备及评价
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作者 卢贵茹 刘阳 +4 位作者 刘晶阳 冯友成 马孟城 张壮壮 付志远 《中南药学》 CAS 2024年第12期3156-3161,共6页
目的 以不同分子量的巯基化聚乙二醇和K-Ras(G12C)抑制剂6合成一系列还原敏感型高分子前药(PERI),制备并筛选出最优纳米胶束(PERIs胶束),考察其理化性质和体外抗肿瘤作用。方法 通过二硫键将巯基化聚乙二醇与小分子抑制剂结合,得到还原... 目的 以不同分子量的巯基化聚乙二醇和K-Ras(G12C)抑制剂6合成一系列还原敏感型高分子前药(PERI),制备并筛选出最优纳米胶束(PERIs胶束),考察其理化性质和体外抗肿瘤作用。方法 通过二硫键将巯基化聚乙二醇与小分子抑制剂结合,得到还原敏感型PERIs高分子前药,通过其自组装制备PERIs胶束。透射电镜观察其形态;粒度仪测定其粒径和表面电位;芘荧光探针法测定其临界胶束浓度;间接法测定其载药量及包封率;透析法测定其在不同还原条件下的体外释药行为;采用CCK-8 法评价其细胞增殖毒性。结果 核磁共振氢谱表明PERIs成功合成;PERIs胶束(Mw:2000)的平均粒径为(95.76±1.8)nm,多分散系数为(0.189±0.0084),Zeta电位为-(7.07±0.14)mV,临界胶束浓度为 0.875 μg·mL^(-1),载药量为(11.5±0.16)%,包封率为(71.6±0.83)%;体外释放度实验表明PERIs胶束具有还原敏感性;细胞毒性实验表明PERIs胶束对肿瘤细胞有较强的增殖抑制作用。结论 制备的PERIs胶束(Mw:2000)粒径均一,分散性及稳定性良好,具有控释能力,并对肿瘤细胞有较强的增殖抑制作用。 展开更多
关键词 巯基化聚乙二醇 K-Ras(g12c)抑制剂6 还原敏感 前药纳米胶束
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Sotorasib对比多西他赛用于经治的KRAS^(G12C)突变晚期非小细胞肺癌:一项随机对照、开放标签、Ⅲ期临床研究
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作者 李思妮 褚嘉栋 金莹 《肿瘤学杂志》 CAS 2024年第1期73-81,共9页
Sotorasib是一种特异性的、不可逆的GTPase蛋白KRAS^(G12C)抑制剂。CodeBreaK 200研究比较了Sotorasib与一种标准治疗方案在既往接受过其他抗肿瘤药物治疗的KRAS^(G12C)突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的疗... Sotorasib是一种特异性的、不可逆的GTPase蛋白KRAS^(G12C)抑制剂。CodeBreaK 200研究比较了Sotorasib与一种标准治疗方案在既往接受过其他抗肿瘤药物治疗的KRAS^(G12C)突变非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer,NSCLC)患者中的疗效和安全性。研究者在22个国家的148个中心进行了一项随机、开放标签的Ⅲ期试验。该研究招募了年龄在18岁以上、既往含铂化疗和PD-1或PD-L1抑制剂治疗进展后的KRAS^(G12C)突变晚期NSCLC患者。关键的排除标准包括:出现新发或进展的未经治疗的脑部病变,或有症状的脑部病变、存在除KRAS^(G12C)以外的驱动基因突变(如EGFR或ALK)、既往接受过多西他赛治疗(若肿瘤在终止治疗后6个月内未进展,则允许使用多西他赛进行新辅助治疗或辅助治疗)、既往接受过KRAS^(G12C)抑制剂治疗、在研究第1天的前28天内接受过系统性抗肿瘤治疗,并在治疗开始2周内接受了治疗性或姑息性放疗。以开放标签的方式将入组患者随机1∶1分为Sotorasib口服组(960 mg,每日1次)和多西他赛静脉输注组(75 mg/m^(2),每3周1次),根据晚期疾病患者既往治疗线数(1 vs 2 vs>2)、种族(亚洲vs非亚洲)和中枢神经系统转移史(有vs无)进行分层。治疗持续到独立中心确认疾病进展、患者不耐受、开始另一种抗癌治疗、撤回同意或死亡,以先发生者为准。主要终点是无进展生存期,在意向治疗人群中通过盲态独立审阅中心进行评估,对所有接受治疗的患者进行安全性评估。该试验已在ClinicalTrials.gov注册(编号NCT04303780),目前仍处于有效状态,但不再招募患者。在2020年6月4日至2021年4月26日期间,345例患者被随机分配至Sotorasib组(n=171)或多西他赛组(n=174)。Sotorasib组和多西他赛组中各有169例(99%)和151例(87%)患者接受了至少一次剂量的治疗。在中位随访17.7(IQR:16.4~20.1)个月后,该研究达到了主要研究终点。与多西他赛组相比,Sotorasib组的无进展生存期显著性增加[5.6个月(95%CI:4.3~7.8)vs 4.5个月(95%CI:3.0~5.7);HR=0.66(95%CI:0.51~0.86);P=0.0017]。与多西他赛组相比,Sotorasib组耐受性良好,3级及以上(33%vs 40%)和严重的治疗相关不良事件(11%vs 23%)更少。Sotorasib最常见的3级或以上的治疗相关不良事件是腹泻(12%)、谷丙转氨酶升高(8%)和谷草转氨酶升高(5%);而对于多西他赛,最常见的3级或以上的治疗相关不良事件是中性粒细胞减少(9%)、疲劳(6%)和发热性中性粒细胞减少(5%)。相比较于多西他赛,Sotorasib显著性提高既往接受过其他抗肿瘤药物治疗的KRAS^(G12C)突变晚期NSCLC患者的无进展生存期,且具有更优的安全性。 展开更多
关键词 非小细胞肺癌 KRAS^(g12c) Sotorasib 多西他赛
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DFT Study on Two C_4N_(12)O_4 Isomers with Pagodane- and Isopagodane-like Structures 被引量:1
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作者 LIU Feng-Ling WANG Jin-Shan PENG Ling 《Chinese Journal of Structural Chemistry》 SCIE CAS CSCD 北大核心 2005年第11期1264-1270,共7页
Geometries, energies, and vibrational frequencies for two C4N12O4 isomers with pagodane- and isopagodane-like structures have been calculated at the B3LYP/6-31G* level.Isomers 1 and 2 are of D2h and D2d symmetry, res... Geometries, energies, and vibrational frequencies for two C4N12O4 isomers with pagodane- and isopagodane-like structures have been calculated at the B3LYP/6-31G* level.Isomers 1 and 2 are of D2h and D2d symmetry, respectively. Heats of formation for the two C4N12O4 isomers have been estimated in this paper, indicating they would be reasonable candidates for high energy density materials. 展开更多
关键词 two c4N12O4 isomers with pagodane-like structures high energy density material B3LYP/6-31g vibrational frequency heat of formation
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