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HARS2基因突变致以耳聋为表现的Perrault综合征机制的研究 被引量：2
1
作者 梁云红 陈曦 +5 位作者 费静 余莉亚 廖娜 庄璐 杨婷钰 李雷激 《中国耳鼻咽喉颅底外科杂志》 CAS 2022年第6期19-26,共8页
目的研究耳聋家系HARS2基因突变位点对HARS2蛋白的影响,为研究HARS2基因突变致Perrault综合征的发病机制奠定基础。方法检测并验证该家系成员样本DNA的HARS2基因。使用软件对蛋白质建模,分析预测Asp117Asn和Leu303Pro突变对HARS2蛋白结... 目的研究耳聋家系HARS2基因突变位点对HARS2蛋白的影响,为研究HARS2基因突变致Perrault综合征的发病机制奠定基础。方法检测并验证该家系成员样本DNA的HARS2基因。使用软件对蛋白质建模,分析预测Asp117Asn和Leu303Pro突变对HARS2蛋白结构稳定性的影响。转染含野生型HARS2基因和HARS2基因Asp117Asn突变、Leu303Pro突变的慢病毒重组质粒以及空载体至HEK 293T细胞(人胚肾细胞)中,分别获得WT细胞组(转染野生型的HEK293T细胞)、Asp117Asn细胞组(转染Asp117Asn突变的HEK293T细胞)、Leu303Pro细胞组(转染Leu303Pro突变的HEK293T细胞)、NC细胞组(转染空病毒载体的HEK293T细胞)。Northern blot检测线粒体tRNAHis氨酰化水平;Western blot检测HARS2蛋白的表达;免疫荧光测定HARS2蛋白表达部位。结果①先证者及其哥哥为耳聋患者,为HARS2 c.349G>A(p.Asp117Asn)和c.908T>C(p.Leu303Pro)复合杂合突变;其父亲为HARS2 c.908T>C(p.Leu303Pro)杂合突变;其外婆、母亲、舅舅为HARS2349G>A(p.Asp117Asn)杂合突变;②突变可能导致HARS2蛋白稳定性下降;③WT细胞组线粒体tRNAHis氨酰化水平高于其余3组(P<0.05);Asp117Asn细胞组较Leu303Pro细胞组线粒体tRNAHis氨酰化水平高(P=0.016);④HARS2蛋白均于线粒体表达;⑤HARS2蛋白在NC细胞组中无明显表达;WT细胞组HARS2蛋白表达与Asp117Asn细胞组无明显差异(P=0.356),高于Leu303Pro细胞组(P=0.000)。结论①明确了HARS2基因2个新突变位点c.349G>A和c.908T>C;②该突变可能通过降低HARS2蛋白氨酰化能力和/或表达,导致线粒体tRNAHis氨酰化能力降低,进而出现线粒体功能障碍,从而导致听力损失。 展开更多
关键词 耳聋 hars2 基因突变 Perrault综合征 氨酰化水平
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Perrault综合征HARS2基因c.349G>A和c.908T>C突变对细胞线粒体功能的影响
2
作者 宋坭洁 费静 +3 位作者 廖娜 庄璐 杨婷钰 李雷激 《中国耳鼻咽喉颅底外科杂志》 CAS CSCD 2023年第4期14-19,共6页
目的探讨HARS2基因c.349G>A和c.908T>C两个位点的突变对细胞和线粒体功能的影响,以期揭示HARS2新突变位点的致病机制。方法构建含野生型、c.349G>A突变型、c.908T>C突变型HARS2基因的重组表达载体,使用慢病毒包装系统将质... 目的探讨HARS2基因c.349G>A和c.908T>C两个位点的突变对细胞和线粒体功能的影响,以期揭示HARS2新突变位点的致病机制。方法构建含野生型、c.349G>A突变型、c.908T>C突变型HARS2基因的重组表达载体,使用慢病毒包装系统将质粒转染至HEK 293T细胞中,通过嘌呤霉素筛选获得稳定转染野生型、突变型HARS2基因的细胞系,同时建立稳定转染空病毒载体的细胞系作为对照,对野生组、c.349G>A突变组、c.908T>C突变组和对照组细胞的线粒体功能和细胞增殖能力进行研究。结果重组质粒在预期位点发生了突变,重组载体携带的绿色荧光蛋白(EGFP)稳定表达;两突变组细胞增殖活力较野生组下降,72 h吸光度有显著性差异(P<0.05);c.349G>A突变组MTCO 2蛋白表达量较对照组和野生组均有下降(P<0.05);c.349G>A突变组和c.908T>C突变组的线粒体ATP相对细胞总ATP产率较对照组均有降低(P<0.05);c.349G>A突变组线粒体活性氧自由基(ROS)水平较对照组明显增加(P<0.05);两突变组线粒体膜电位(MMP)较野生组下降(P<0.01)。结论HARS2基因c.349G>A、c.908T>C突变细胞的线粒体存在一定的呼吸功能缺陷,突变细胞增殖能力下降,可能是HARS2基因突变致Perrault综合征的细胞学机制。 展开更多
关键词 Perrault综合征 hars2 基因突变 线粒体
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Perrault综合征相关耳聋基因HARS2研究进展
3
作者 於镇寰 李志祥 庞秀红 《中华耳科学杂志》 2025年第9期1068-1072,共5页
Perrault综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病,以感音神经性听力损失和女性卵巢功能障碍为主要临床特征。目前已有研究表明,HARS2、CLPP、ERAL1、GGPS1、HSD17B4、LARS2、RMND1及TWNK等8种基因的突变与该综合征相关。本文系统综述了HA... Perrault综合征是一种罕见的常染色体隐性遗传病,以感音神经性听力损失和女性卵巢功能障碍为主要临床特征。目前已有研究表明,HARS2、CLPP、ERAL1、GGPS1、HSD17B4、LARS2、RMND1及TWNK等8种基因的突变与该综合征相关。本文系统综述了HARS2基因的结构、突变类型及其致病机制,重点探讨了突变对蛋白质稳定性、氨酰化活性及线粒体功能的影响,以期为该综合征的早期诊断与靶向治疗提供理论依据。 展开更多
关键词 hars2 Perrault综合征 感音神经性听力损失 线粒体功能障碍
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LARS2和 HARS2基因致病变异所致的Perrault综合征分析 被引量：1
4
作者 雷一波 孙淑萍 +4 位作者 毛璐 许红恩 汤文学 潘昭宇 卢伟 《中华耳鼻咽喉头颈外科杂志》 CSCD 北大核心 2023年第12期1191-1197,共7页
目的分析并揭示Perrault综合征患者的分子病因。方法选取郑州大学第一附属医院2021年2月至2022年3月收治的2例以双耳重度感音神经性听力损失为特征的男性Perrault综合征患者,总结患者及其家系的临床表型及基因变异,应用全外显子测序(who... 目的分析并揭示Perrault综合征患者的分子病因。方法选取郑州大学第一附属医院2021年2月至2022年3月收治的2例以双耳重度感音神经性听力损失为特征的男性Perrault综合征患者,总结患者及其家系的临床表型及基因变异,应用全外显子测序(whole exome sequencing,WES)技术对先证者进行致病变异筛选,结合临床表型确定候选基因及致病位点,用Sanger测序法对先证者及其家系成员进行验证。结果WES结果显示家系1的先证者存在LARS2基因(NM_015340.4)c.1565C>A(p.Thr522Asn)和c.1079T>C(p.Ile360Thr)的复合杂合变异,c.1565C>A来自先证者母亲,c.1079T>C来自先证者父亲。其中,c.1565C>A为已报道的致病变异,c.1079T>C为新变异。家系2先证者携带HARS2基因(NM_012208.4)c.1273C>T(p.Arg425Trp)和c.1403G>C(p.Gly468Ala)的复合杂合变异,c.1273C>T来自母亲,c.1403G>C来自父亲,c.1273C>T为新变异,c.1403G>C为已报道可能致病变异。参考美国医学遗传学与基因组学学会基因变异分类标准,上述变异分别评级为致病、意义未明、意义未明和可能致病。结论本研究扩大了LARS2和HARS2基因的突变谱,基因检测在综合征型耳聋的早期诊断中发挥着重要作用。 展开更多
关键词 听觉丧失 感音神经性 LARS2 hars2 Perrault综合征
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应用全外显子组测序发现儿童罕见综合征耳聋 被引量：3
5
作者 曲春燕 周怡 +3 位作者 陈敏 郝津生 倪鑫 刘海红 《罕见病研究》 2022年第3期278-282,共5页
目的探讨全外显子组测序方法对诊断儿童罕见综合征耳聋的意义。方法采用全外显子组测序技术对34例诊断为感音神经性听力损失患儿小家系进行分子病因学的检测和分析。结果19例患儿明确了分子病因,包括罕见的综合征耳聋4例,致病基因分别是... 目的探讨全外显子组测序方法对诊断儿童罕见综合征耳聋的意义。方法采用全外显子组测序技术对34例诊断为感音神经性听力损失患儿小家系进行分子病因学的检测和分析。结果19例患儿明确了分子病因,包括罕见的综合征耳聋4例,致病基因分别是HARS2、USH2A、GATA3和MITF;非综合征耳聋15例,包括GJB2基因突变8例,SLC26A4基因突变5例,MYO15A基因突变2例。HARS2基因的c.435_437del(p.K147del)和c.1403G>C(p.G468A)突变、USH2A基因的c.11389+1del突变、GATA3基因的c.1327delA(p.M443Wfs∗33)突变、MITF基因的c.627C>A(p.C209X)突变和MYO15A基因的c.8033_8057delinsG(p.N2678_D2686delinsS)突变均为首次报道。结论全外显子组测序技术有助于明确耳聋的致聋基因和突变,发现临床表型不明显的罕见综合征耳聋,并提示进一步完善相关系统或器官结构和功能的检查,对于临床诊断的准确性具有重要意义。 展开更多
关键词 全外显子组测序 综合征耳聋 hars2 USH2A GATA3 MITF MYO15A
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