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H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶对奥司他韦的耐药机制研究 被引量：1
1
作者 李凯 李爱秀 +2 位作者 罗力 靳玉瑞 刘兴太 《武警后勤学院学报（医学版）》 CAS 2014年第10期805-809,F0002,共6页
【目的】揭示H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)对奥司他韦(Oseltamivir,OTV)产生耐药的机制。【方法】利用BLAST序列比对工具和MOE软件的蛋白质结构比对模块,对野生型和突变型NA(PDB ID:3TI6和3CL0)的一级结构、二... 【目的】揭示H274Y突变型H5N1流感病毒神经氨酸酶(Neuraminidase,NA)对奥司他韦(Oseltamivir,OTV)产生耐药的机制。【方法】利用BLAST序列比对工具和MOE软件的蛋白质结构比对模块,对野生型和突变型NA(PDB ID:3TI6和3CL0)的一级结构、二级结构、三级结构以及活性位点进行比对,在分子水平探讨H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV产生耐药的机制。【结果】3CL0中S1区与OTV羧基形成氢键作用的残基由保守残基Arg292变为了非保守残基Asn347;在S2区增加了OTV与Ile222的疏水作用;由于受到突变后酪氨酸残基较大侧链对羟基苄基的空间位阻作用,3CL0中Glu276的空间形态发生较大变化,影响了活性位点S5疏水口袋的形成。【结论】3CL0活性位点S1区保守残基与OTV的氢键作用被非保守残基取代,S2区突变型NA与OTV之间的疏水作用增加,且突变残基的空间位阻影响了活性位点S5区疏水口袋的形成,均可能是造成H274Y突变型H5N1流感病毒NA对OTV耐药的重要原因。 展开更多
关键词 H5N1 流感病毒 神经氨酸酶 h274y突变 结构比对 奥司他韦 耐药
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H7N9禽流感病毒野生或突变神经氨酸酶对奥司他韦及扎那米韦敏感性的研究 被引量：6
2
作者 魏燕楠 张超 +1 位作者 陈勍 郭颖 《病毒学报》 CAS CSCD 北大核心 2014年第4期396-401,共6页
本文研究了野生和突变H7N9禽流感病毒神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）对奥司他韦羧酸盐及扎那米韦的敏感性。将密码子优化的H7N9（A/Hangzhou/1/2013）病毒神经氨酸酶DNA克隆到pcDNA3.1/His载体（简称NAH7N9-WT质粒）后,将该质粒转染293... 本文研究了野生和突变H7N9禽流感病毒神经氨酸酶（Neuraminidase,NA）对奥司他韦羧酸盐及扎那米韦的敏感性。将密码子优化的H7N9（A/Hangzhou/1/2013）病毒神经氨酸酶DNA克隆到pcDNA3.1/His载体（简称NAH7N9-WT质粒）后,将该质粒转染293T细胞,48h后裂解收集上清液,得到野生型H7N9神经氨酸酶。利用一步PCR突变法,在NAH7N9-WT质粒中引入H274Y和R292K突变（NA以N2编号）,简称NAH7N9-H274Y、NAH7N9-R292K质粒,测序确认正确后将两种突变质粒转染293T细胞,48h后裂解收集上清液,获得突变H7N9神经氨酸酶。Western blot鉴定野生和突变NA的表达。以4-MUNANA为底物检测野生及突变NA活性,检测奥司他韦羧酸盐和扎那米韦对野生及突变NA的抑制活性。结果显示,野生及突变NA质粒转染细胞后均获得了分子量约为70kD的目标蛋白,但H274Y突变酶的表达量显著低于野生酶及R292K突变酶;所表达的NAH7N9-WT、NAH7N9-H274Y和NAH7N9-R292K均有活性;奥司他韦羧酸盐对NAH7N9-WT、NAH7N9-H274Y和NAH7N9-R292K的半数抑制浓度分别为1.6nM、15.1nM和大于1 000nM,耐药倍数分别为9和大于625倍;扎那米韦对NAH7N9-WT、NAH7N9-H274Y和NAH7N9-R292K的半数抑制浓度分别为1.1nM、1.4nM和38.0nM,耐药倍数分别为1.3和34倍。本研究结果表明奥司他韦和扎那米韦可显著抑制NAH7N9-WT活性,NAH7N9-R292K对奥司他韦和扎那米韦有显著的耐药性（耐药倍数34~625倍）,NAH7N9-H274Y对奥司他韦和扎那米韦敏感（耐药倍数1~9倍）。结果提示,临床感染H7N9的患者可用扎那米韦或奥司他韦治疗,但当该病毒发生NAH7N9-R292K突变时,建议停止使用这两种药物。 展开更多
关键词 H7N9禽流感病毒 神经氨酸酶 h274y R292K突变型 耐药性
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