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GPR158四聚体结构初步解析
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作者 刘旋 范恒新 +1 位作者 周宁坤 张影 《中山大学学报(自然科学版)(中英文)》 北大核心 2025年第5期1-10,共10页
作为C家族GPCR的一员,GPR158近年来因其在神经传递及情绪调控中的独特作用而备受关注。GPR158与RGS7-Gβ5复合物的相互作用在抑郁症等神经精神疾病的病理过程中展现出潜在的重要价值。为更好地了解GPR158与RGS7-Gβ5是如何相互作用的,... 作为C家族GPCR的一员,GPR158近年来因其在神经传递及情绪调控中的独特作用而备受关注。GPR158与RGS7-Gβ5复合物的相互作用在抑郁症等神经精神疾病的病理过程中展现出潜在的重要价值。为更好地了解GPR158与RGS7-Gβ5是如何相互作用的,本研究利用昆虫细胞表达系统,共表达并纯化出GPR158-RGS7-Gβ5复合物,对其进行冷冻电镜结构研究。在结构解析过程中,发现部分GPR158以同源四聚体的方式与RGS7-Gβ5相结合。由于RGS7和Gβ5电子密度的缺失,最终获得了1个分辨率为0.422 nm的GPR158同源四聚体结构。该结构显示,GPR158是以二聚体肩并肩的方式形成四聚体。同时,该结构是首个被解析的GPCR四聚体结构,为后续GPCR寡聚体的结构研究奠定了基础。 展开更多
关键词 G蛋白偶联受体 gpr158 四聚体 冷冻电镜 结构解析
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GPR158通过PERK-ATF4信号轴调控胶质母细胞瘤PN亚型恶性表型及其作为预后标志物的作用
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作者 付彰 李宁宁 王涛 《热带医学杂志》 2025年第12期1610-1615,1632,F0002,共8页
目的阐明G蛋白偶联受体158(GPR158)在前神经元(PN)表型维持中的分子机制,并评估其诊断胶质母细胞瘤(GBM)分型和预后的潜力。方法利用美国癌症基因组图谱(TCGA)和中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库分析GPR158与PN/间充质(MES)分型的相关... 目的阐明G蛋白偶联受体158(GPR158)在前神经元(PN)表型维持中的分子机制,并评估其诊断胶质母细胞瘤(GBM)分型和预后的潜力。方法利用美国癌症基因组图谱(TCGA)和中国胶质瘤基因组图谱(CGGA)数据库分析GPR158与PN/间充质(MES)分型的相关性;在临床样本和细胞系中进行表达与功能验证;结合转录组及功能实验探讨其与内质网应激(ERS)-蛋白激酶R样内质网激酶(PERK)-激活转录因子4(ATF4)-Achaete-scute家族bHLH转录因子1(ASCL1)轴的关系;并通过风险模型与受试者工作特征(ROC)曲线评估诊断效能。结果基于CGGA数据库的mRNAseq_325(n=229)和mRNAseq_693(n=398)2个数据集的分析显示,GPR158的表达水平随胶质瘤级别升高而显著递减,差异均有统计学意义(P均<0.05);进一步对CGGA325、CGGA693及TCGA数据库中GBM样本的预后分析表明,GPR158高表达组患者总体生存期显著长于低表达组,差异均有统计学意义(HR=0.57、1.83、0.67,P均<0.05)。基因集富集分析(GSEA)显示,GPR158高表达组显著富集于PN亚型相关基因集,差异均有统计学意义(CGGA693:NES=1.69,P=0.04;TCGA:NES=1.76,P=0.04);转录组热图分析进一步显示,在TCGA、CGGA325和CGGA693数据集中,GPR158高表达组中PN标志物[如Delta样经典Notch配体3(DLL3)、NK2同源盒基因2(NKX2-2)、SRY盒转录因子2(SOX2)]表达上调,而低表达组中MES标志物[如半胱天冬酶1/4/5/6(CASP1/4/5/6)、几丁质酶3样蛋白1(CHI3L1)、Toll样受体2/4(TLR2/4)]表达较高。细胞实验表明,在GPR158过表达的SF295细胞中,PN标志物ASCL1 mRNA和蛋白表达均显著上调,而MES标志物CD44 mRNA和蛋白表达下降,差异均有统计学意义(P均<0.05)。转录组分析揭示,GPR158与ERS相关,尤其富集于关键分子PERK-ATF4分支(FDR=0.021)。细胞功能实验正反向验证,GPR158通过PERK-ATF4-ASCL1轴维持PN表型(P<0.05)。包含GPR158的诊断模型可有效区分PN与MES亚型,并提升预后预测效能(曲线下面积=0.885)。结论GPR158通过PERK-ATF4信号轴调控GBM PN表型,并具有诊断与分型标志物的潜力,揭示其在表型可塑性和肿瘤进展中的关键作用,为GBM精准诊疗提供新思路。 展开更多
关键词 胶质母细胞瘤 G蛋白偶联受体158 蛋白激酶R样内质网激酶-激活转录因子4 Proneural表型
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