胆汁酸受体作为关键的代谢调节因子,在维持机体稳态中扮演着重要角色。这类受体不仅参与糖脂代谢的精细调控,还广泛影响多种生理过程。近期研究揭示了胆汁酸受体与骨代谢之间存在密切关联。值得关注的是,法尼醇X受体(farnesoid X recept...胆汁酸受体作为关键的代谢调节因子,在维持机体稳态中扮演着重要角色。这类受体不仅参与糖脂代谢的精细调控,还广泛影响多种生理过程。近期研究揭示了胆汁酸受体与骨代谢之间存在密切关联。值得关注的是,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)和武田G蛋白偶联受体5(takeda G protein⁃coupled receptor 5,TGR5)在骨组织中的广泛表达,这一现象提示它们可能在骨代谢过程中发挥重要的调控作用。然而,FXR与TGR5调控骨代谢的具体分子机制尚未完全阐明。该文通过总结FXR和TGR5在骨代谢调控作用中的研究现状,旨在为骨代谢疾病的治疗提供新的理论基础和创新思路。展开更多
The delicate balance between bone formation by osteoblasts and bone resorption by osteoclasts maintains bone homeostasis.Nuclear receptors(NRs)are now understood to be crucial in bone physiology and pathology.However,...The delicate balance between bone formation by osteoblasts and bone resorption by osteoclasts maintains bone homeostasis.Nuclear receptors(NRs)are now understood to be crucial in bone physiology and pathology.However,the function of the Farnesoid X receptor(FXR),a member of the NR family,in regulating bone homeostasis remains incompletely understood.In this study,in vitro and in vivo models revealed delayed bone development and an osteoporosis phenotype in mice lacking FXR in bone marrow mesenchymal stem cells(BMSCs)and osteoblasts due to impaired osteoblast differentiation.Mechanistically,FXR could stabilize RUNX2 by inhibiting Thoc6-mediated ubiquitination,thereby promoting osteogenic activity in BMSCs.Moreover,activated FXR could directly bind to the Thoc6 promoter,suppressing its expression.The interaction between RUNX2 and Thoc6 was mediated by the Runt domain of RUNX2 and the WD repeat of Thoc6.Additionally,Obeticholic acid(OCA),an orally available FXR agonist,could ameliorate bone loss in an ovariectomy(OVX)-induced osteoporotic mouse model.Taken together,our findings suggest that FXR plays pivotal roles in osteoblast differentiation by regulating RUNX2 stability and that targeting FXR may be a promising therapeutic approach for osteoporosis.展开更多
非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可进展至非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),进一步可演变成肝硬化,甚至是肝细胞癌(HCC)^([1,2])。研究发现NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征等代谢功能障碍密切相关...非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可进展至非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),进一步可演变成肝硬化,甚至是肝细胞癌(HCC)^([1,2])。研究发现NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征等代谢功能障碍密切相关^([3])。因此,亚太肝病研究学会建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)。胆汁酸是NAFLD发病机制中的关键信号分子,在脂肪的吸收和新陈代谢的调节方面发挥多效性作用^([4])。胆汁酸能通过激活相应受体调节代谢和炎症反应^([5])。法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)作为胆汁酸受体之一,在肝脏和肠道高度表达,激活FXR能调节胆汁酸和脂质代谢,维持葡萄糖稳态,预防肝纤维化,成为治疗NAFLD的重要靶点^([6,7])。展开更多
采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性...采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础。初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律。如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO_(2)分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO_(2)分子。通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.75000,特异性=0.55556,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90%,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物。展开更多
国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代...国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。展开更多
文摘胆汁酸受体作为关键的代谢调节因子,在维持机体稳态中扮演着重要角色。这类受体不仅参与糖脂代谢的精细调控,还广泛影响多种生理过程。近期研究揭示了胆汁酸受体与骨代谢之间存在密切关联。值得关注的是,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)和武田G蛋白偶联受体5(takeda G protein⁃coupled receptor 5,TGR5)在骨组织中的广泛表达,这一现象提示它们可能在骨代谢过程中发挥重要的调控作用。然而,FXR与TGR5调控骨代谢的具体分子机制尚未完全阐明。该文通过总结FXR和TGR5在骨代谢调控作用中的研究现状,旨在为骨代谢疾病的治疗提供新的理论基础和创新思路。
基金supported by National Natural Science Foundation of China(grant numbers 82072523 to Zhiyong Hou)Postdoctoral program of Clinical medicine of Hebei Medical University(grant numbers PD2023012 to Sujuan Xu)+2 种基金Excellent postdoctoral research funding project of Hebei Province(grant numbers B2023005011 to Sujuan Xu)The 16th special grant of China Postdoctoral Science Foundation(grant numbers 2023T160182 to Sujuan Xu)Natural Science Foundation of Hebei Province,China(grant numbers H2023206230 to Yingchao Yin,H2024206186 to Sujuan Xu).
文摘The delicate balance between bone formation by osteoblasts and bone resorption by osteoclasts maintains bone homeostasis.Nuclear receptors(NRs)are now understood to be crucial in bone physiology and pathology.However,the function of the Farnesoid X receptor(FXR),a member of the NR family,in regulating bone homeostasis remains incompletely understood.In this study,in vitro and in vivo models revealed delayed bone development and an osteoporosis phenotype in mice lacking FXR in bone marrow mesenchymal stem cells(BMSCs)and osteoblasts due to impaired osteoblast differentiation.Mechanistically,FXR could stabilize RUNX2 by inhibiting Thoc6-mediated ubiquitination,thereby promoting osteogenic activity in BMSCs.Moreover,activated FXR could directly bind to the Thoc6 promoter,suppressing its expression.The interaction between RUNX2 and Thoc6 was mediated by the Runt domain of RUNX2 and the WD repeat of Thoc6.Additionally,Obeticholic acid(OCA),an orally available FXR agonist,could ameliorate bone loss in an ovariectomy(OVX)-induced osteoporotic mouse model.Taken together,our findings suggest that FXR plays pivotal roles in osteoblast differentiation by regulating RUNX2 stability and that targeting FXR may be a promising therapeutic approach for osteoporosis.
文摘非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)可进展至非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH),进一步可演变成肝硬化,甚至是肝细胞癌(HCC)^([1,2])。研究发现NAFLD与肥胖、糖尿病、高血压、血脂异常和代谢综合征等代谢功能障碍密切相关^([3])。因此,亚太肝病研究学会建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病(MAFLD)。胆汁酸是NAFLD发病机制中的关键信号分子,在脂肪的吸收和新陈代谢的调节方面发挥多效性作用^([4])。胆汁酸能通过激活相应受体调节代谢和炎症反应^([5])。法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)作为胆汁酸受体之一,在肝脏和肠道高度表达,激活FXR能调节胆汁酸和脂质代谢,维持葡萄糖稳态,预防肝纤维化,成为治疗NAFLD的重要靶点^([6,7])。
文摘采用超高效液相色谱-四极杆静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC-Orbitrap-HRMS)联用技术对灵芝醇提物的化学成分进行系统分析,总结其代表性化学成分的裂解规律,并对灵芝潜在作用于法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR)靶点的抗肝纤维化活性物质进行研究,阐明其药效物质基础。初步鉴定出灵芝醇提物95种化学成分,包括灵芝酸类24种、灵芝烯酸类9种、赤芝酸类13种、丹芝酸类3种、灵芝内酯类1种、其他三萜类成分40种、脂肪酸类成分4种、其他类1种,并分析了其裂解规律。如灵芝酸、灵芝烯酸类成分的结构特征以C30为骨架,含有游离的-COOH及-OH,易失去H2O、CO_(2)分子形成碎片离子,D环多为五元环,易发生断裂;赤芝酸类成分属于C27骨架的羊毛甾烷型,与灵芝酸类成分相比其侧链结构变短,由8个碳减少为5个,同灵芝酸类含有常见的游离-COOH、-OH,容易失去H2O、CO_(2)分子。通过选取已报道的6种FXR受体激动剂组成训练集,建立基于FXR配体的药效团模型,以鉴定出的95种灵芝化学成分与药效团进行匹配,通过测试集分子对模型进行验证,选出最优药效团模型02(敏感性=0.75000,特异性=0.55556,ROC=0.750)用于对灵芝化合物库的虚拟筛选,经匹配筛选得到31种潜在的可用于激活FXR的灵芝活性成分,随后ADMET预测结果表明灵芝酸H和赤芝酸J与血浆蛋白的结合率低于90%,且无肝毒性,可作为FXR激活剂开发单用或联用治疗肝纤维化的临床药物。
文摘国际糖尿病联盟(IDF)最新数据表明目前中国糖尿病患者在剧增。糖尿病是以胰岛素分泌相对或和绝对不足导致的慢性高血糖为特征的代谢性疾病,法尼醇X受体(farnesoid X receptor,FXR,NR1H4)是能被胆汁酸激活的转录因子,FXR能对胆汁酸的代谢进行调节,胆汁酸代谢与糖尿病相关,胆汁酸代谢在β细胞的功能是通过FXR介导的,本文回顾国内外有关法尼醇X受体通过抑制肝糖原异生、增加肝糖原储存、影响胰岛素信号、增加胰岛素的分泌和增强胰岛素的敏感性等机制发挥调节血糖平衡作用的研究,意在探索FXR与糖尿病的相关性,为糖尿病的发病机制提供新的理论依据。
