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65例重型血友病A患者F8基因变异分析及其分子机制探讨
1
作者 杨嘉 郑嘉伟 +9 位作者 卢晓梅 王蕾 付栋彦 赵丽东 王刚 董春霞 康建明 石蕊 郭丽萍 杨林花 《临床血液学杂志》 CAS 2024年第11期784-789,共6页
目的对65例已确诊的重型血友病A(haemophilia A,HA)患者进行基因变异分析,并探讨其分子发病机制。方法选取确诊为HA的男性患者65例作为研究对象,FⅧ∶C均小于1%。采用IS-PCR进行内含子22倒位及内含子1倒位筛查,对33例HA倒位阴性患者进... 目的对65例已确诊的重型血友病A(haemophilia A,HA)患者进行基因变异分析,并探讨其分子发病机制。方法选取确诊为HA的男性患者65例作为研究对象,FⅧ∶C均小于1%。采用IS-PCR进行内含子22倒位及内含子1倒位筛查,对33例HA倒位阴性患者进行二代测序分析全部外显子序列,确定其变异位点。使用PolyPhen-2、SIFT、Mutation Taster等生物信息学软件预测变异致病性,并分析氨基酸保守性。使用PyMol 2.6软件模拟变异蛋白质的结构。结果IS-PCR共检测到29例(44.62%)内含子22倒位阳性和3例(4.62%)内含子1倒位阳性。测序结果显示24例患者共检测到27个F8变异位点,包括12例(18.46%)错义突变、8例(12.31%)无义突变、4例(6.15%)缺失突变和3例(4.62%)重复突变,其中3例患者各检测出2个不同的错义突变,其余9例未检测到致病变异,可能为其他特殊突变。共发现c.938T>C、c.3893G>A、c.920T>A、c.2933C>G、c.2669delT、c.4630delC、c.4784delC七种未报道过的新型变异,均为重型HA致病基因。结论重型HA常见的突变类型仍然是内含子22倒位,本研究新发现的7种HA变异将丰富F8基因变异谱,为今后探讨HA的发病机制提供了基础,明确HA基因诊断为患者提供遗传咨询及临床治疗具有重要意义。 展开更多
关键词 血友病A Ⅷ因子 f8基因 基因变异
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一例血友病A合并CYP21A2基因复合杂合变异患儿家系遗传学分析
2
作者 徐福蓉 陈元康 +5 位作者 康启超 唐联锐 张钏 马盼盼 惠玲 周秉博 《国际生殖健康/计划生育杂志》 2025年第6期468-470,480,共4页
报告1例血友病A合并CYP21A2基因复合杂合变异患儿。患儿入院常规检测结果提示凝血功能异常,行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)分析发现患儿存在CYP21A2基因c.292+1G>A和c.-113G>A复合杂合变异,经Sanger测序验证,c.-11... 报告1例血友病A合并CYP21A2基因复合杂合变异患儿。患儿入院常规检测结果提示凝血功能异常,行全外显子组测序(whole exome sequencing,WES)分析发现患儿存在CYP21A2基因c.292+1G>A和c.-113G>A复合杂合变异,经Sanger测序验证,c.-113G>A位点变异来源于母亲,该位点评级为可能致病性变异;c.292+1G>A位点变异来源于父亲,该位点评级为致病性变异。因WES未检测到与患儿目前临床表型高度相关变异,结合患儿临床表型高度可疑血友病,因此同时采用长片段聚合酶链反应(long-range polymerase chain reaction,LR-PCR)检测,结果提示患儿F8基因内含子22倒位,患儿母亲为携带者,父亲正常。患儿入院后通过对症治疗及外源性FⅧ因子补充后好转出院。随访患儿目前定期补充外源性FⅧ因子,病情稳定,无其他异常。通过WES联合LR-PCR检测明确了患儿的基因诊断,为家系成员的遗传咨询及未来产前诊断及患儿的后期管理提供了依据。 展开更多
关键词 血友病A 肾上腺增生 先天性 全外显子组测序 聚合酶链反应 f8基因 CYP21A2基因
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PacBio三代测序技术在血友病A患者基因检测中的应用
3
作者 马玉洁 孙东兰 +6 位作者 魏天颖 胡体凌 陈文琪 窦肇华 刘家恩 张静 胡华莹 《中国组织化学与细胞化学杂志》 2025年第3期220-226,263,共8页
目的探讨通过PacBio三代测序技术检测血友病A患者及携带者F8基因变异的可行性。方法采集临床上已确诊血友病A的患者外周血样本,采用高分辨染色体核型分析技术,进行细胞遗传学检测,并提取基因组DNA,使用PacBio三代测序技术进行分子遗传... 目的探讨通过PacBio三代测序技术检测血友病A患者及携带者F8基因变异的可行性。方法采集临床上已确诊血友病A的患者外周血样本,采用高分辨染色体核型分析技术,进行细胞遗传学检测,并提取基因组DNA,使用PacBio三代测序技术进行分子遗传学检测,然后通过传统IS-PCR法对检测结果进行验证。结果5例HA家系中,3例为22号内含子远端倒位,1例为22号内含子远端倒位携带者,1例为大片段杂合缺失。结论PacBio三代测序技术检测血友病A的结果与传统方案一致,并且可以直接确定倒位断点,明确变异的重组机制,是一种能够全面检测分析F8基因变异的方法,可全面代替现有方案用于血友病A的遗传筛查。 展开更多
关键词 血友病A f8基因 PacBio三代测序 IS-PCR
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基于CRSIPR/Cas9技术构建凝血因子8基因敲除小鼠模型及表型验证 被引量：1
4
作者 王海杰 王成稷 +6 位作者 郭洋 王云 陈艳娟 梁敏 王珏 龚慧 沈如凌 《生物技术通报》 CAS CSCD 北大核心 2022年第10期273-280,共8页
基于CRISPR/Cas9技术构建凝血因子8(F8)基因敲除小鼠模型并对其表型进行初步验证。针对F8基因外显子1非编码区和外显子26下游序列设计sgRNA靶位点,体外转录获得sgRNA,与编码Cas9的mRNA混合后通过受精卵显微注射方法获得F_(0)代阳性敲除... 基于CRISPR/Cas9技术构建凝血因子8(F8)基因敲除小鼠模型并对其表型进行初步验证。针对F8基因外显子1非编码区和外显子26下游序列设计sgRNA靶位点,体外转录获得sgRNA,与编码Cas9的mRNA混合后通过受精卵显微注射方法获得F_(0)代阳性敲除小鼠,通过繁育及基因型鉴定获得F8基因敲除纯合子小鼠(F8^(-/-)小鼠);通过逆转录PCR(RT-PCR)检测主要组织中F8基因在mRNA水平的表达情况,通过酶联免疫吸附测定(ELISA)检测血浆中F8基因在蛋白水平的表达情况;通过活化部分凝血活酶时间检测(APTT)和纤维蛋白原含量(FIB)测定实验检测F8基因敲除后小鼠凝血功能情况。PCR及测序结果表明F8基因在小鼠基因组中被成功敲除;RT-PCR和ELISA检测结果显示,F8^(-/-)小鼠中F8在mRNA和蛋白水平上表达均显著低于野生型小鼠(WT小鼠)(P<0.0001,P<0.01);APTT、FIB和滴血实验检测结果显示,F8^(-/-)小鼠血浆凝固时间显著高于WT小鼠(P<0.05),F8^(-/-)小鼠存在严重凝血障碍表型,给予人凝血因子Ⅷ后凝血可恢复到正常水平。利用CRISPR/Cas9技术成功构建F8基因敲除小鼠模型并初步验证其表型,证实该小鼠F8基因的缺失可以导致凝血功能障碍。 展开更多
关键词 凝血因子8(f8) CRISPR/Cas9 基因敲除 血友病A
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F8基因倒位检测及其在甲型血友病基因诊断中的应用 被引量：9
5
作者 綦凌燕 金春莲 +3 位作者 林长坤 任梅红 董文翰 孙开来 《中华医学遗传学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2007年第4期405-408,共4页
目的建立尼基因第22内含子倒位突变检测新方法，应用于甲型血友病（hemophilia A）基因诊断。方法应用长距离PCR（long distance-polymerase chain reaction，LD-PCR）、倒位PCR（inversion-PCR，I-PCR）技术检测31例甲型血友病患者尼基... 目的建立尼基因第22内含子倒位突变检测新方法，应用于甲型血友病（hemophilia A）基因诊断。方法应用长距离PCR（long distance-polymerase chain reaction，LD-PCR）、倒位PCR（inversion-PCR，I-PCR）技术检测31例甲型血友病患者尼基因22内含子倒位；对于倒位突变阳性患者的母亲应用上述两种方法进行携带者诊断；而对倒位携带者孕妇于孕中期抽取羊水，进行产前基因诊断。结果31例甲型血友病患者中查出7例存在倒位突变；4例倒位突变阳性患者的母亲有3。例为倒位携带者；对1例倒位携带者孕妇进行了产前诊断，确定其胎儿无倒位突变。结论LD-PCR、I-PCR技术可快速检测尼基因22内含子倒位突变，可应用于患者及携带者基因诊断；I-PCR可用于尼基因22内含子倒位的产前基因诊断。 展开更多
关键词 长距离PCR 倒位PCR 甲型血友病 尼基因
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F8基因新发双突变甲型血友病家系的基因及产前诊断 被引量：1
6
作者 李涛 侯巧芳 +7 位作者 刘红彦 肖海 张波 刘石岭 杨艳丽 张朝阳 丁雪冰 廖世秀 《中华医学遗传学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2017年第4期486-489,共4页
目的对1个F8基因新发双突变家系进行基因诊断及产前诊断。方法用PCR-测序技术检测该家系先证者F8基因全外显子突变情况，同时检测100名正常人F8基因在患者突变位点的碱基序列以排除多态性。联合短串联重复序列基因连锁分析对家系中的女... 目的对1个F8基因新发双突变家系进行基因诊断及产前诊断。方法用PCR-测序技术检测该家系先证者F8基因全外显子突变情况，同时检测100名正常人F8基因在患者突变位点的碱基序列以排除多态性。联合短串联重复序列基因连锁分析对家系中的女性进行携带者筛查，并为其提供产前诊断。结果PCR-测序结果显示先证者F8基因第1外显子第171位（C．1）存在A〉T突变，使蛋氨酸密码子（起始密码子ATG）突变为亮氨酸密码子（TTG），第174位（C．4）存在C〉T突变，使谷氨酰胺密码子CAA突变为终止密码子TAA。100名正常人此两位点未见此种突变，先证者母亲及其妹妹此两位点为杂合突变。羊水标本SRY阳性，F8基因第1外显子第171位（C．1）及174位（c．4）未见突变，且连锁分析显示胎儿遗传了外祖父来源的X染色体。结论明确了该家系的F8基因致病性突变，并指导了携带者女性进行产前诊断，同时报道了F8基因两个新发突变。 展开更多
关键词 甲型血友病 f8基因 新发突变 产前诊断 基因诊断
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一例大片段重复变异导致血友病A的分析 被引量：1
7
作者 王稳 崔东艳 +3 位作者 蒋丽娟 张艾 刘爱国 胡群 《中华医学遗传学杂志》 CAS CSCD 2022年第1期72-75,共4页
目的报告1例由罕见变异导致的重型血友病A(hemophilia A,HA),并探讨大片段重复变异的致病机制。方法先后进行F8基因第22内含子及第1内含子倒位检测、Sanger测序以及多重连接探针扩增(multiple ligation-dependent probe amplification,M... 目的报告1例由罕见变异导致的重型血友病A(hemophilia A,HA),并探讨大片段重复变异的致病机制。方法先后进行F8基因第22内含子及第1内含子倒位检测、Sanger测序以及多重连接探针扩增(multiple ligation-dependent probe amplification,MLPA)检测。检索HA基因变异数据库并分析患者的临床特征。结果先证者FⅧ活性(FⅧ∶C)为0.3%,为重型HA,抑制物检测为阴性。倒位检测及Sanger测序均未发现变异,MLPA检测提示先证者存在Ex 1_22 dup(2 copies)半合变异;其母亲FⅧ∶C 60%,为携带者[Ex 1_22 dup(3 copies)]。HA基因变异数据库所收录的24例大片段重复变异均表现为重型HA,仅1例为抑制物阳性史。结论大片段重复变异可导致重型HA。MLPA能够有效提高HA患者基因变异的检出率。 展开更多
关键词 血友病A f8基因 携带者 大片段重复 基因变异
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