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棕榈酰基转移酶DHHC12介导地西泮抗焦虑作用及其机制
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作者 吴鹏飞 沈祖成 +1 位作者 王芳 陈建国 《中国药理学与毒理学杂志》 CAS CSCD 北大核心 2018年第9期733-733,共1页
目的蛋白质棕榈酰化修饰是一种广泛存在并唯一可逆的翻译后脂质共价修饰,通过增加蛋白质的亲脂性及疏水性、调节蛋白质的功能。棕榈酰化修饰受棕榈酰基转移酶家族催化调节。DHHC12(aspartate-histidine-histidine-cysteine 12)是一种和... 目的蛋白质棕榈酰化修饰是一种广泛存在并唯一可逆的翻译后脂质共价修饰,通过增加蛋白质的亲脂性及疏水性、调节蛋白质的功能。棕榈酰化修饰受棕榈酰基转移酶家族催化调节。DHHC12(aspartate-histidine-histidine-cysteine 12)是一种和脑内抑制性突触功能密切相关的棕榈酰基转移酶。本研究探索DHHC12在焦虑症发生和地西泮抗焦虑效应中的作用,并研究其机制。方法Western蛋白质印迹法,qPCR,高架十字迷宫,ABE法检测棕榈酰化修饰,旷场检测,脑片膜片钳,慢病毒介导shRNA沉默,腺相关病毒介导基因过表达。结果 (1)无论是在天然焦虑样大鼠还是慢性皮质酮暴露诱导的大鼠焦虑模型中,基底杏仁核脑区(BLA)的棕榈酰化信号都出现明显的下调。(2)qRT-PCR检测BLA区所有的棕榈酰基转移酶发现,只有DHHC12的mRNA水平在高焦虑鼠中明显降低;进一步通过Western蛋白质印迹法研究发现,BLA区DHHC12蛋白水平在高焦虑鼠和皮质酮诱导焦虑模型中也均显著下降。(3)通过携带有DHHC12-shRNA的慢病毒沉默BLA区的DHHC12发现,下调DHHC12表达会增加大鼠的焦虑样行为。(4)通过AAV-DHHC12过表达DHHC12到BLA区,产生明显的抗焦虑样作用。(5)过表达DHHC12引起其靶蛋白Gephyrin的棕榈酰化水平明显升高,并显著增加突触后mIPSCs的幅度。(6)ABE法检测结果表明,在天然焦虑样大鼠和慢性皮质酮暴露诱导的大鼠焦虑模型中,BLA区Gephyrin棕榈酰化及其和GABA受体的相互作用都明显减少,使用小肽模拟这种变化会引起焦虑样行为。(7)腹腔注射地西泮显著升高BLA区Gephyrin的棕榈酰化水平,并激活DHHC12的自身棕榈酰化活性。(8)通过携带有DHHC12-shRNA的慢病毒沉默BLA区的DHHC12,可阻断腹腔注射地西泮引起的抗焦虑效应。结论 DHHC12在地西泮的抗焦虑效应中可能扮演了重要角色,其主要机制可能是地西泮通过增加突触后GABAAR活性,激活DHHC12自身棕榈酰化的"乒乓机制",从而增加其下游底物桥Gephyrin的棕榈酰化,最终增加GABAAR的膜表达和突触后募集,参与其抗焦虑作用。 展开更多
关键词 dhhc12 GEPHYRIN 焦虑 地西泮 棕榈酰化
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ZDHHC12在胶质母细胞瘤中通过YAP1调控肿瘤特性
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作者 张起翔 尤永平 《中国癌症杂志》 CAS CSCD 北大核心 2022年第6期527-534,共8页
背景和目的:胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是目前常见的恶性脑部肿瘤之一,但GBM相关发病机制仍不完全清楚。本研究旨在分析锌指DHHC结构域蛋白(zinc finger DHHC domain-containing protein,ZDHHC)12对Yes相关蛋白1(Yes-associated pr... 背景和目的:胶质母细胞瘤(glioblastoma,GBM)是目前常见的恶性脑部肿瘤之一,但GBM相关发病机制仍不完全清楚。本研究旨在分析锌指DHHC结构域蛋白(zinc finger DHHC domain-containing protein,ZDHHC)12对Yes相关蛋白1(Yes-associated protein 1,YAP1)的调控,以及ZDHHC12/YAP1轴对GBM肿瘤特性的调控。方法:在癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)数据库以及基因型-组织表达(Genotype-Tissue Expression,GTEx)数据库中分析ZDHHC12分别在正常脑组织及GBM中的表达情况,运用蛋白质印迹法(Western blot)以及实时荧光定量聚合酶链反应(real-time fluorescence quantitative polymerase chain reaction,RTFQ-PCR)检测,分析在U87、U251以及人正常星形胶质细胞(NHA)的mRNA表达及蛋白水平。在U87和U251两种GBM细胞系中通过设计的小干扰RNA(small interfering RNA,siRNA)敲低ZDHHC12,并验证YAP1蛋白水平的变化。通过免疫共沉淀(co-immunoprecipitation,Co-IP)验证内源性及外源性ZDHHC12及YAP1的相互关系。通过细胞计数试剂盒-8(cell counting kit-8,CCK-8)实验、细胞平板克隆形成实验、划痕实验分析GBM细胞敲低ZDHHC12后在增殖及迁移能力上发生的改变。检测在敲低ZDHHC12后GBM细胞系中上皮-间质转化(epithelial-mesenchymal transition,EMT)标志物变化。分析ZDHHC12对GBM患者预后的影响。并检测在不同组织样本中ZDHHC12和YAP1蛋白水平。结果:TCGA数据库及GTEx数据库分析结果显示,ZDHHC12在GBM中的表达量明显高于正常脑组织(P<0.01),GBM细胞系中ZDHHC12的mRNA表达及蛋白水平高于NHA细胞系。U87和U251两组GBM细胞系中ZDHHC12的敲低会引起YAP1蛋白水平的降低。Co-IP实验验证了ZDHHC12及YAP1蛋白的相互关系。敲低ZDHHC12的表达能够显著抑制GBM细胞的增殖和迁移能力,差异有统计学意义(P<0.05)。ZDHHC12的敲低也可以引起EMT相关标志物的改变。YAP1的回复可以逆转敲低ZDHHC12所引起的GBM肿瘤特性变化。TCGA数据库中,ZDHHC12的表达也与GBM患者的预后密切相关。在组织中ZDHHC12的表达也与YAP1表达呈高度正相关。结论:ZDHHC12在GBM中高表达且与YAP1呈正相关,ZDHHC12/YAP1轴可以调控GBM相关肿瘤特性。 展开更多
关键词 胶质母细胞瘤 锌指DHHC结构域蛋白12 Yes相关蛋白1 上皮-间质转化
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