低氧是大多数实体肿瘤的一个重要特征。它可以导致肿瘤向恶性方向发展,使肿瘤细胞具有更强的侵袭和转移能力,并对化学治疗和放射治疗产生抵抗。在这个过程之中,以低氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)为代表的一系列低氧诱导...低氧是大多数实体肿瘤的一个重要特征。它可以导致肿瘤向恶性方向发展,使肿瘤细胞具有更强的侵袭和转移能力,并对化学治疗和放射治疗产生抵抗。在这个过程之中,以低氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)为代表的一系列低氧诱导蛋白起主要调控作用,它们通过影响下游多种信号通路调节肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成、免疫应答、放/化疗抗性来促进或抑制肿瘤发生发展。随着对低氧诱导蛋白的深入研究,发现尽管大多数情况下低氧会促进肿瘤发生发展,但同时也存在着一小部分低氧诱导蛋白具有抑制肿瘤进展的作用。因此,对低氧诱导蛋白的研究在抗肿瘤药物开发以及肿瘤治疗方法的选择上具有重要意义。文章对HIFs以及两种新发现的低氧诱导蛋白—孕酮诱导的蜕膜蛋白(Decidual protein induced by progesterone,DEPP)和蛋白激酶A锚定蛋白(A-kinase anchor protein 4,AKAP4)在肿瘤发展和治疗中的功能加以整理总结,希望能够推动以低氧蛋白为靶点的抗肿瘤治疗在临床的应用。展开更多
文摘低氧是大多数实体肿瘤的一个重要特征。它可以导致肿瘤向恶性方向发展,使肿瘤细胞具有更强的侵袭和转移能力,并对化学治疗和放射治疗产生抵抗。在这个过程之中,以低氧诱导因子(Hypoxia-inducible factors,HIFs)为代表的一系列低氧诱导蛋白起主要调控作用,它们通过影响下游多种信号通路调节肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成、免疫应答、放/化疗抗性来促进或抑制肿瘤发生发展。随着对低氧诱导蛋白的深入研究,发现尽管大多数情况下低氧会促进肿瘤发生发展,但同时也存在着一小部分低氧诱导蛋白具有抑制肿瘤进展的作用。因此,对低氧诱导蛋白的研究在抗肿瘤药物开发以及肿瘤治疗方法的选择上具有重要意义。文章对HIFs以及两种新发现的低氧诱导蛋白—孕酮诱导的蜕膜蛋白(Decidual protein induced by progesterone,DEPP)和蛋白激酶A锚定蛋白(A-kinase anchor protein 4,AKAP4)在肿瘤发展和治疗中的功能加以整理总结,希望能够推动以低氧蛋白为靶点的抗肿瘤治疗在临床的应用。
文摘目的基于生物信息学与机器学习方法探讨多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome,PCOS)关键基因,并在临床水平进行验证,同时筛选对相关基因起调控作用的中药。方法应用GEO数据库获取4个数据集,使用R软件包“Limma”和加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)筛选PCOS组与健康对照组的差异表达基因,并对其进行功能富集和细胞免疫浸润分析。应用机器学习算法获取PCOS关键基因,绘制列线图,建立受试者工作特征(receiver operator characteristic,ROC)曲线评估列线图与每个关键基因识别PCOS的能力及特异性和敏感性。收集临床PCOS患者外周血单个核细胞,对关键基因表达量与PCOS识别情况进行临床验证。通过COREMINE数据库、古今医案云平台预测潜在调控PCOS的中药,并分析其性味归经及功效。结果4个数据集共获得42个样本,其中PCOS组21个样本,健康对照组21个样本。共获得差异基因127个,基因本体(gene ontology,GO)分析显示差异基因与肾上腺髓质素受体信号过程、细胞间桥、类固醇结合等有关;京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)分析显示差异基因与核因子-κB(nuclear factor-κB,NF-κB)介导的肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)信号传导、血管生成、白细胞介素-2(interleukin-2,IL-2)-信号转导和转录激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5,STAT5)信号等相关。进一步进行细胞免疫浸润,发现PCOS组γδT细胞、单核细胞、激活的肥大细胞水平升高,浆细胞、CD4初始T细胞、激活的自然杀伤(natural killer,NK)细胞水平降低。最小绝对收缩和选择算子(logistic least absolute shrinkage and selection operator,LASSO)-Cox比例风险模型(Cox proportional-hazards model,COX)回归筛选11个关键靶点,包括AK4、DEPP1、DUOX2、FGG、GAREM1、PLOD2、SLC41A2、SPIN4、THNSL1、TMEM187、ZNF443,PCOS组关键基因的表达量均低于对照组(P<0.05),单个关键基因识别PCOS的曲线下面积(area under urve,AUC)为0.76~0.90,诺莫图识别PCOS的AUC为0.98。临床数据验证共纳入PCOS组12例,健康对照组12例,PCOS组AK4、ZNF443、DUOX2、DEPP1、FGG、SLC41A2、SPIN4与TMEM187的基因表达量均低于健康对照组(P<0.05),应用诺莫图验证对PCOS的识别,AUC为1。预测到与差异基因相关的中药85味,中药的四气以寒、温、平为主,五味以苦、甘、辛味为主,归经以肝、肺、胃经为主,功效以清热解毒、理气为主。结论AK4、DEPP1、DUOX2、FGG、GAREM1、PLOD2、SLC41A2、SPIN4、THNSL1、TMEM187、ZNF443可能是识别PCOS的潜在关键生物标志物以及对潜在治疗中药的预测二者为PCOS的诊断和治疗提供了新思路。
