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生、炙甘草对小鼠CYP3As及对雷公藤内酯醇解毒的比较 被引量:10
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作者 刘星雨 吴娜 +4 位作者 张娇 吴瑶 罗盼 王伟男 魏渊 《中成药》 CAS CSCD 北大核心 2014年第12期2451-2457,共7页
目的研究生、炙甘草对细胞色素P450酶系的调节作用和对雷公藤内酯醇解毒效果。方法分别使用生、炙甘草水提液灌胃C57BL/6小鼠达15 d,Western blot方法检测小鼠肝微粒体中CYP3As和CYPOR的水平。同样水提液灌胃C57BL/6小鼠达10 d,观察小... 目的研究生、炙甘草对细胞色素P450酶系的调节作用和对雷公藤内酯醇解毒效果。方法分别使用生、炙甘草水提液灌胃C57BL/6小鼠达15 d,Western blot方法检测小鼠肝微粒体中CYP3As和CYPOR的水平。同样水提液灌胃C57BL/6小鼠达10 d,观察小鼠脏器指数、血液组织生化指标和病理切片对雷公藤内酯醇的解毒效果。结果与雷公藤内酯醇组相比,Western blot凝胶扫描半定量分析表明生甘草(P<0.01)和炙甘草组(P<0.05)均可明显诱导小鼠肝脏CYP3As。血清和组织生化指标,脏器指数和病理切片显示生、炙甘草均可降低雷公藤内酯醇毒性,显著缓解雷公藤内酯醇导致的睾丸萎缩(P<0.01),降低雷公藤内酯醇组小鼠肝、肾和睾丸病变程度均有病理变化。结论生甘草对CYP3As诱导和对雷公藤内酯醇的解毒作用比炙甘草显著。 展开更多
关键词 生甘草 炙甘草 雷公藤内酯醇 cyp3as 毒性 解毒
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CYP3A4^(*)1G基因多态性对老年患者关节置换后舒芬太尼药动学及痛阈的影响
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作者 彭昌盛 周建军 +2 位作者 胡旭华 金明 谢文龙 《中国组织工程研究》 北大核心 2026年第27期7115-7122,共8页
背景:老年患者关节置换后的疼痛管理是临床关注的重点。舒芬太尼因镇痛效果强常用于术后镇痛,患者痛阈存在个体差异,可能与药物代谢相关,而CYP3A4是舒芬太尼体内代谢的关键酶,其基因多态性可影响酶活性。目的:探究细胞色素P450(CYP)3A4^... 背景:老年患者关节置换后的疼痛管理是临床关注的重点。舒芬太尼因镇痛效果强常用于术后镇痛,患者痛阈存在个体差异,可能与药物代谢相关,而CYP3A4是舒芬太尼体内代谢的关键酶,其基因多态性可影响酶活性。目的:探究细胞色素P450(CYP)3A4^(*)1G基因多态性对老年患者关节置换后舒芬太尼药动学及痛阈的影响,为个体化镇痛方案制定提供依据。方法:选择2020年1月至2025年1月于仙桃市第一人民医院行关节置换的老年患者150例为研究对象,比较不同基因型患者的临床资料、药动学参数、给药后痛阈。采用多重线性回归分析不同基因型下CYP3A4^(*)1G与痛阈的关联;双因素方差分析观察不同基因型及药动学参数对痛阈的影响;Pearson相关分析法分析不同基因型下舒芬太尼血药浓度与痛阈的相关性。结果与结论:①150例入组患者中,88例为野生纯合子组,54例为突变杂合子组,8例为突变纯合子组;②CYP3A4^(*)1G等位基因突变率为23.33%,CYP3A4^(*)1G等位基因的分布符合Hardy-Weinberg遗传平衡检验(χ^(2)=0.102,P=0.950);③与野生纯合子组比较,突变杂合子组和突变纯合子组患者终末消除半衰期、曲线下面积、各时点痛阈显著增加(P<0.05),清除率显著降低(P<0.05);与突变杂合子组比较,突变纯合子组患者终末消除半衰期、曲线下面积、各时点痛阈显著增加(P<0.05),清除率显著降低(P<0.05);④多重线性回归分析结果显示,CYP3A4^(*)1G基因多态性与患者痛阈水平在突变纯合子和突变杂合子中显著关联(P<0.05);⑤双因素方差分析结果显示,无论药动学参数如何,不同基因型组间的痛阈差异有显著性意义(P<0.001),突变纯合子痛阈>突变杂合子痛阈>野生纯合子痛阈;⑥不同基因型患者电刺激痛阈在注射舒芬太尼后均较给药前增加,且随着舒芬太尼血药浓度的下降而下降,相关性良好(r=0.81,0.89,0.86,P均<0.05);⑦提示行关节置换的老年患者注射舒芬太尼后痛阈升高,而CYP3A4^(*)1G等位基因突变会使舒芬太尼代谢减慢,痛阈与舒芬太尼血药浓度呈显著正相关。 展开更多
关键词 CYP3A4^(*)1G 基因多态性 关节置换 老年患者 舒芬太尼 药动学 痛阈
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他克莫司在自发性2型糖尿病小鼠体内血药浓度研究
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作者 秦浩冉 钱敏燕 +4 位作者 徐草梅 张淑婷 管梦梦 王莉英 胡楠 《医药导报》 北大核心 2026年第3期396-401,共6页
目的观察他克莫司在自发性2型糖尿病小鼠(db/db小鼠)体内血药浓度变化。方法设18只db/db小鼠为db/db组,18只同遗传背景db/m小鼠为db/m组,均连续3 d灌胃他克莫司(10 mg·kg^(-1),bid),检测2 h(C_(2 h))、4 h(C_(4 h))和12 h(C 12 h)... 目的观察他克莫司在自发性2型糖尿病小鼠(db/db小鼠)体内血药浓度变化。方法设18只db/db小鼠为db/db组,18只同遗传背景db/m小鼠为db/m组,均连续3 d灌胃他克莫司(10 mg·kg^(-1),bid),检测2 h(C_(2 h))、4 h(C_(4 h))和12 h(C 12 h)全血他克莫司浓度,通过蛋白质免疫印迹法比较两组小鼠肝脏和空肠CYP3A11蛋白表达水平。结果与db/m组比较,db/db组小鼠空腹血糖水平和葡萄糖耐量曲线下面积显著增大(P<0.01),空腹血浆胰岛素(FPI)、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)和酪酪肽(PYY)水平显著降低(P<0.05),苏木精-伊红(HE)染色显示胰岛细胞数量减少,胞浆内出现大量空泡,胰岛素免疫组化结果显示胰岛素染色强度降低(P<0.01)。与db/m组比较,db/db组小鼠给予他克莫司后C_(2 h)和C_(4 h)水平显著升高(P<0.05),分别增加了219%和47%,血药浓度-时间曲线下面积增加了98%。db/db组小鼠肝脏和空肠CYP3A11蛋白表达较db/m组均显著降低(P<0.05),分别降低了32.12%和38.50%。结论他克莫司在db/db小鼠体内的暴露增加,代谢速度减慢,可能与db/db小鼠体内的CYP3A11蛋白表达降低有关。 展开更多
关键词 他克莫司 DB/DB小鼠 CYP3A11 血药浓度
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CYP11A1抑制剂ODM-209对细胞色素P4503A的激活作用及机制探究
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作者 兰文雪 邹轶平 +3 位作者 韩亮 邱学军 杨尚武 王凤云 《广东药科大学学报》 2026年第1期23-34,共12页
目的探究CYP11A1抑制剂ODM-209对细胞色素P4503A(cytochrome P450,CYP3A)的激活作用及分子机制,为临床药物相互作用(clinical drug-drug interaction,DDI)风险评估提供依据。方法建立并验证一种LC-MS/MS分析方法,用于测定人肝微粒体(hum... 目的探究CYP11A1抑制剂ODM-209对细胞色素P4503A(cytochrome P450,CYP3A)的激活作用及分子机制,为临床药物相互作用(clinical drug-drug interaction,DDI)风险评估提供依据。方法建立并验证一种LC-MS/MS分析方法,用于测定人肝微粒体(human liver microsomes,HLM)中咪达唑仑(midazolam,MDZ)的2种代谢产物1'-羟基咪达唑仑(1'-OH-MDZ)与4'-羟基咪达唑仑(4'-OH-MDZ)的浓度;通过7种主要CYP酶亚型抑制实验、浓度依赖性实验、酶动力学分析及重组人CYP3A4/3A5(rhCYP3A4/3A5)实验,明确ODM-209对CYP3A的作用及对细胞色素b5(Cyt b5)的影响。结果建立的LC-MS/MS方法符合生物样品分析要求;ODM-209对其他CYP酶亚型无显著影响,仅特异性激活CYP3A4介导的1'-OH-MDZ生成(EC50=3.262μmol/L),最大激活率296.2%,抑制4'-OH-MDZ生成(IC50=8.495μmol/L),酶动力学表现为米氏常数(Km)不变、最大反应速率(Vmax)值升高;该激活作用依赖Cyt b5,对CYP3A5无影响。结论ODM-209可浓度依赖性、Cyt b5依赖性激活CYP3A4,同时特异性调控咪达唑仑代谢途径,其作用机制可能与结合CYP3A4变构位点相关,可为临床合理用药及药物相互作用风险评估提供参考。 展开更多
关键词 ODM-209 CYP3A4 细胞色素B5 咪达唑仑 药物相互作用
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绞股蓝总苷对正常与高脂血症大鼠体内CYP3A2酶活性影响的差异性研究
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作者 尹卫红 李娇 +2 位作者 王思雯 于超 崔明宇 《中医药学报》 2026年第4期39-44,共6页
目的:利用探针药物法评价绞股蓝总苷(Gyps)对正常和高脂血症大鼠体内CYP3A2酶活性的影响。方法:实验动物分为正常大鼠对照组、正常大鼠Gyps组、高脂大鼠对照组、高脂大鼠Gyps组。对照组及Gyps组分别连续给予空白溶剂及Gyps 7 d。第8天,... 目的:利用探针药物法评价绞股蓝总苷(Gyps)对正常和高脂血症大鼠体内CYP3A2酶活性的影响。方法:实验动物分为正常大鼠对照组、正常大鼠Gyps组、高脂大鼠对照组、高脂大鼠Gyps组。对照组及Gyps组分别连续给予空白溶剂及Gyps 7 d。第8天,各组大鼠均灌胃给予探针药物氨苯砜1次。采用HPLC法测定各组探针药物的血药浓度并计算其药动学参数,分析Gyps对正常和高脂血症大鼠体内CYP3A2酶活性的影响。结果:与正常大鼠对照组和高脂大鼠对照组相比,给予Gyps干预后,正常大鼠Gyps组和高脂大鼠Gyps组中氨苯砜的AUC、C_(max)显著升高,t_(1/2)显著延长,CLz/F显著降低(P<0.01)。高脂大鼠对照组与正常大鼠对照组相比,氨苯砜的AUC显著升高,CLz/F显著下降(P<0.01)。在给予Gyps后,与正常大鼠Gyps组相比,高脂大鼠Gyps组中氨苯砜AUC的升高及CLz/F的下降程度更为显著(P<0.01)。结论:Gyps可抑制大鼠体内CYP3A2酶的活性,提示临床中Gyps与经人体CYP3A4代谢药物联用时,应注意调整药物剂量以规避潜在的药物相互作用风险,在高脂血症状态下更应引起注意。 展开更多
关键词 绞股蓝总苷 高脂血症 CYP3A2酶 探针药物法 药物相互作用
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孕烷X受体在亚砷酸钠致人正常肝细胞氧化应激及炎症损伤中的作用
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作者 张小旭 田侦丽 谢婷婷 《中国组织工程研究》 北大核心 2026年第24期6259-6266,共8页
背景:肝脏作为砷在体内代谢的主要器官,成为砷毒作用机制相关研究的焦点。目的:研究孕烷X受体在亚砷酸钠致人正常肝细胞氧化应激及炎症损伤中的作用。方法:将对数期生长状态良好的人正常肝细胞MIHA分4组培养,分别加入0(对照),10,20,30μ... 背景:肝脏作为砷在体内代谢的主要器官,成为砷毒作用机制相关研究的焦点。目的:研究孕烷X受体在亚砷酸钠致人正常肝细胞氧化应激及炎症损伤中的作用。方法:将对数期生长状态良好的人正常肝细胞MIHA分4组培养,分别加入0(对照),10,20,30μmol/L亚砷酸钠培养48 h,观察细胞形态变化,CCK-8法检测细胞活力,荧光探针染色结合酶标仪法检测细胞内活性氧水平,硫代巴比妥酸法检测细胞内丙二醛水平,烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氢法检测细胞内谷胱甘肽还原酶活性,WST-8法检测细胞内总超氧化物歧化酶活性,ELISA检测细胞上清中白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α水平,qRT-PCR检测各组细胞内孕烷X受体、细胞色素P4503A4酶mRNA表达,Western blot检测孕烷X受体、细胞色素P4503A4酶、核因子κB p65、核因子κB p-p65、增殖核抗原、白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、核因子κB抑制蛋白α、环氧合酶2、p-核因子κB抑制蛋白α、核转录因子红系2相关因子2、Keap1抗体、p-核转录因子红系2相关因子2蛋白表达。结果与结论:①与对照组相比,各浓度亚砷酸钠组细胞胞膜边界不清,胞质减少,细胞融合率降低,间隙增宽。与对照组相比,各浓度亚砷酸钠组细胞内活性氧、丙二醛水平均升高(P<0.05),细胞上清中白细胞介素6、白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α水平均升高(P<0.05),p-核因子κB抑制蛋白α、核因子κB p-p65、核因子κB p65、肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β蛋白表达均升高(P<0.05),细胞存活率均降低(P<0.05),增殖核抗原、核转录因子红系2相关因子2、p-核转录因子红系2相关因子2蛋白表达与总超氧化物歧化酶活性均降低(P<0.05),孕烷X受体、细胞色素P4503A4酶mRNA与蛋白表达均降低(P<0.05)。与对照组相比,20,30μmol/L亚砷酸钠组细胞内谷胱甘肽还原酶活性降低(P<0.05),Keap1、白细胞介素6、环氧合酶2蛋白表达均升高(P<0.05)。②结果表明,亚砷酸钠可能通过下调孕烷X受体表达抑制转录因子红系2相关因子2抗氧化通路与激活核因子κB炎症通路诱导肝细胞的氧化应激与炎症损伤,同时抑制药物代谢酶细胞色素P4503A4酶表达。 展开更多
关键词 亚砷酸钠 肝损伤 孕烷X受体 氧化应激 核因子ΚB信号通路 炎症反应 CYP3A4 组织构建
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肝移植术后早期他克莫司清除速度分型预测模型的构建
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作者 吴懿 沈静伊 +1 位作者 樊军卫 常健 《复旦学报(医学版)》 北大核心 2026年第2期217-225,共9页
目的构建整合供体与受体遗传信息的预测模型,用于对同种异体肝移植受者术后早期的他克莫司(FK506)清除速度进行分型,以期为术后早期个体化给药方案优化提供依据。方法本研究为一项单中心、回顾性队列研究。选择上海交通大学附属第一人... 目的构建整合供体与受体遗传信息的预测模型,用于对同种异体肝移植受者术后早期的他克莫司(FK506)清除速度进行分型,以期为术后早期个体化给药方案优化提供依据。方法本研究为一项单中心、回顾性队列研究。选择上海交通大学附属第一人民医院2016年10月至2021年7月共174例肝移植受者作为研究对象。收集患者术后FK506药物剂量和浓度、肝肾功能、排斥反应、感染情况、血清白蛋白、红细胞压积。测序技术检测供体和受体CYP3A5 rs776746、供体FMO3 rs1800822、受体SLCO1B1 rs4149015基因型。采用多元线性回归分析筛选FK506清除速度影响因素,ROC曲线分析评估FK506清除速度分型预测模型准确性。结果术后丙氨酸氨基转移酶中位数于第13天恢复至正常水平(<40 U/L);总胆红素中位数在术后15天后降至正常上限(23μmol/L)以下。同期,他克莫司(FK506)的剂量校正谷浓度(dose-corrected trough concentration,C/D)于术后第9天前后进入平台期(83.30~108.80 ng·mL^(-1)·mg^(-1)·kg^(-1))。根据术后2周的C/D值将清除表型分为快速、中速和慢速清除型。3组之间体重标化的日剂量与药物谷浓度差异显著:快速清除型的日剂量中位数(0.082 mg/kg)是慢速清除型(0.026 mg/kg)的3.1倍,而谷浓度中位数(5.0 ng/mL)则显著低于慢速清除型(9.0 ng/mL)。慢速清除型患者的细菌感染率(65.1%)和尿素氮升高率(41.9%)均显著高于另两组(P均<0.05)。多元线性回归分析显示,供体和受体CYP3A5 rs776746(P<0.001)、受体SLCO1B1 rs4149015(P=0.033)是C/D值的独立影响因素。3个基因型联合预测快速和慢速清除型的AUC分别为0.828(P<0.001)和0.727(P<0.001)。结论联合供体和受体基因型检测可用于预测肝移植患者的FK506清除表型,从而为术后早期个体化治疗策略制定和控制药物不良反应提供依据。 展开更多
关键词 肝移植 他克莫司 CYP3A5 基因多态性
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猪CYP 3A29基因核心启动子鉴定及转录调控分析
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作者 王红 赵为民 +2 位作者 程金花 李惠侠 方晓敏 《畜牧兽医学报》 北大核心 2025年第3期1147-1158,共12页
旨在鉴定猪CYP 3A29基因核心启动子及相应的转录调控因子,分析转录因子对CYP 3A29启动子活性的调控。本研究以3头健康的大白母猪(30 kg)为试验材料,利用PCR和Western blot检测CYP 3A29基因在猪各组织(心、肝、脾、肺、肾、小肠、肌肉)... 旨在鉴定猪CYP 3A29基因核心启动子及相应的转录调控因子,分析转录因子对CYP 3A29启动子活性的调控。本研究以3头健康的大白母猪(30 kg)为试验材料,利用PCR和Western blot检测CYP 3A29基因在猪各组织(心、肝、脾、肺、肾、小肠、肌肉)中的表达分布;构建不同片段长度的CYP 3A29基因启动子双荧光素酶报告载体,转染293T和AML12细胞系,检测荧光素酶活性,确定CYP 3A29基因的核心启动子区域;利用Animal TFDB网站分析CYP 3A29核心启动子区域可能存在的转录调控因子,针对核心启动子区域构建分段缺失双荧光素酶报告载体,检测荧光素酶活性大小,确定转录因子结合位点;构建转录因子结合突变位点的双荧光素酶报告载体和转录因子shRNA载体,探讨转录因子对CYP 3A29核心启动子的调控作用。结果显示,CYP 3A29基因在猪肝脏中表达量最高;CYP 3A29启动子4个不同检测区域(-2026~+62 bp、-1526~+62 bp、-1026~+62 bp和-528~+62 bp)中-528~+62 bp活性最高,为CYP 3A29核心启动子区;CYP 3A29启动子-528~-448 bp区域负向调控核心启动子活性,且含有潜在的转录因子RUNX 1结合位点;突变RUNX 1结合位点可显著降低-528~+62 bp启动子的荧光素酶活性,而干扰RUNX 1基因则显著升高-528~+62 bp野生型启动子的荧光素酶活性,但对-528~+62 bp突变型启动子的荧光素酶活性无显著影响,提示RUNX 1转录因子可负向调控CYP 3A29基因核心启动子活性。本研究结果为进一步解析猪CYP 3A29基因的转录调控机制奠定了基础。 展开更多
关键词 CYP 3A29 核心启动子 RUNX 1 转录调控
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非维生素K拮抗剂口服抗凝药潜在不良药物相互作用处方调查及对策
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作者 汪龙 张莉 +1 位作者 朱玲娜 程军 《中国新药与临床杂志》 北大核心 2025年第4期299-306,共8页
目的分析非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)潜在不良药物相互作用(pADIs),促进合理用药。方法利用医院信息系统抽取2024年1月1日至5月31日蚌埠市第三人民医院门诊NOAC联合用药处方,鉴别pADIs并对其严重性进行分级;利用合理用药软件制定... 目的分析非维生素K拮抗剂口服抗凝药(NOAC)潜在不良药物相互作用(pADIs),促进合理用药。方法利用医院信息系统抽取2024年1月1日至5月31日蚌埠市第三人民医院门诊NOAC联合用药处方,鉴别pADIs并对其严重性进行分级;利用合理用药软件制定精细化审方规则。结果1153张NOAC联合用药处方中,406张处方发生511例次pADIs,包括达比加群酯180例次、利伐沙班288例次和阿哌沙班43例次,联用药物涉及抗癫痫药物、抗血小板药物、含丹参/人参/银杏类中药和抗心律失常药物等。利伐沙班+苯巴比妥严重性分级为禁忌。精细化审方规则包括“处方拦截”规则1项、“警示信息提醒+双签确认”规则10项和“注意信息提醒”规则8项。结论该院NOAC与其他药物存在pADIs,通过循证制定的精细化审方规则进行针对性干预,能够防范用药风险。 展开更多
关键词 抗凝药 药物相互作用 循证医学 细胞色素P450 CYP3A4 P-糖蛋白
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CYP3A酶突变类型与舒芬太尼代谢的性别差异研究 被引量:2
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作者 蒋颖 秦志刚 +7 位作者 冯力元 刘冠磊 黎洁钰 刘先哲 李勇帅 陈妍 李鹏 顾健腾 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第6期581-590,共10页
目的 基于细胞色素P450 3A(cytochrome P450 3A,CYP3A)酶突变类型,探究舒芬太尼在中国患者体内药物代谢的性别差异。方法 将中国人群细胞色素P450 3A4基因*1G位点(cytochrome P450 3A4 gene*1G locus,CYP3A4*1G)和细胞色素P450 3A5基因*... 目的 基于细胞色素P450 3A(cytochrome P450 3A,CYP3A)酶突变类型,探究舒芬太尼在中国患者体内药物代谢的性别差异。方法 将中国人群细胞色素P450 3A4基因*1G位点(cytochrome P450 3A4 gene*1G locus,CYP3A4*1G)和细胞色素P450 3A5基因*3位点(cytochrome P4503A5 gene*3 locus,CYP3A5*3)突变组合可能导致的影响程度赋予不同权重,依据CYP3A酶突变程度将患者分为3类:Ⅰ类人群,CYP3A4*1G/*1G基因型或CYP3A4*1/*1G+CYP3A5*3/*3基因型;Ⅱ类人群,CYP3A4*1/*1G+CYP3A5*1/*3基因型;Ⅲ类人群,CYP3A4*1/*1基因型或CYP3A4*1/*1G+CYP3A5*1/*1基因型。研究采用单剂量、双盲、分层随机抽样设计,共纳入陆军军医大学第一附属医院255名腔镜手术患者,独立的统计学家根据术前基因检测结果将患者分类,采用分层随机抽样的方式从每类各抽取30人构成研究队列(每组男女比例1:1),并随机命名各组为A、B或C组。临床研究人员和受试者对分组结果、基因检测结果双盲。90名患者入室后接受单剂量舒芬太尼诱导,于给药前2 min和给药后2~120 min内共10个时间点采集血样。术后测定血浆药物浓度,计算药代动力学参数,比较同一群体内不同性别患者的药物代谢差异并揭盲。结果 队列符合二房室药代动力学模型,揭盲A、B、C组分别对应Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ类人群。在不同CYP3A酶突变程度的患者群体内,女性各时间点的血药浓度-时间曲线均低于男性,女性的总清除率更高(P≤0.01),0~∞时的药时曲线下面积更小(P<0.05)。此外,Ⅰ类人群中女性的中央室消除速率和药物自中央室的分布速率较男性更大(P<0.05),男性的药物分布半衰期(P<0.05)和消除半衰期(P<0.01)更长。Ⅱ、Ⅲ类人群中男性的药时曲线下总面积均大于女性(P<0.05)。结论 舒芬太尼在中国患者体内的药物代谢具有性别差异,女性体内舒芬太尼分布与消除均快于男性,男性患者体内的药物暴露程度更高。术前CYP3A酶基因分型及术中个体化用药对于保障临床用药安全具有重要意义。 展开更多
关键词 性别差异 CYP3A 舒芬太尼 药物代谢 基因突变
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非瓣膜性房颤合并肾功能不全患者利伐沙班联用药代动力学相互作用致出血的回顾性队列研究 被引量:1
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作者 伍诗琪 苏甦 +1 位作者 闫素英 张青霞 《中国药物警戒》 2025年第4期415-419,共5页
目的通过筛选真实世界中非瓣膜性房颤(NVAF)合并肾功能不全[15<肌酐清除率(CL_(cr))≤60 mL·min^(-1)]患者联用利伐沙班致出血风险增加的药代动力学相互作用(PK-DDI)药品,以促进临床合理用药。方法通过检索文献(PubMed、Web of ... 目的通过筛选真实世界中非瓣膜性房颤(NVAF)合并肾功能不全[15<肌酐清除率(CL_(cr))≤60 mL·min^(-1)]患者联用利伐沙班致出血风险增加的药代动力学相互作用(PK-DDI)药品,以促进临床合理用药。方法通过检索文献(PubMed、Web of Science、中国知网、万方数据、维普网)、说明书、2021年欧洲心律协会指南、Lexicomp数据库总结利伐沙班PK-DDI目录;采用回顾性队列研究,收集2022年11月1日至2023年10月31日在首都医科大学宣武医院住院并服用利伐沙班的NVAF合并肾功能不全患者,根据是否使用利伐沙班PK-DDI药品分为PK-DDI组和非PK-DDI组。其中PK-DDI药品限定为P-gp和/或CYP3A4抑制剂,随访3个月,比较2组患者有效性和安全性结局。结果共计22类141种药品,根据是否需调整剂量分类,需要禁用、慎用药品65种和无需调整剂量药品76种。研究共纳入患者143例,PK-DDI组出血发生率高于非PK-DDI组(P<0.05),PK-DDI组与非PK-DDI组的缺血性卒中发生率差异无统计学意义(P>0.05)。PK-DDI组主要的出血性事件为临床相关非大出血(8例,61.5%),用药后30 d内出血发生率为38.7%,涉及药品包含胺碘酮、银杏叶提取物、氟康唑、伏立康唑、奥希替尼。结论利伐沙班PK-DDI涉及多种药品,主要靶点为P-gp和CYP3A4。肾功能不全患者服用利伐沙班时,联用P-gp和/或CYP3A4抑制剂增加出血风险。利伐沙班应避免与银杏叶提取物、伏立康唑联用。利伐沙班与胺碘酮、氟康唑、奥希替尼联用需严密监测,如凝血酶原时间、抗凝血(Xa)因子水平或利伐沙班血药浓度。 展开更多
关键词 利伐沙班 肾功能不全 出血 P-gp CYP3A4 安全性 非瓣膜性房颤 凝血酶原时间 抗XA因子
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CYP3A5基因多态性对狼疮肾炎患者他克莫司血药浓度的影响及与预后的关系 被引量:1
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作者 魏玲 王涛 +1 位作者 胡永梅 谢其冰 《四川大学学报(医学版)》 北大核心 2025年第3期739-745,共7页
目的通过研究细胞色素P450(CYP)3A5基因多态性对狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)患者他克莫司(tacrolimus,TAC)血药浓度的影响,探索不同基因型LN患者适宜的起始剂量及达到临床缓解的时间差异,并分析影响LN预后的相关因素。方法招募四川大... 目的通过研究细胞色素P450(CYP)3A5基因多态性对狼疮肾炎(lupus nephritis,LN)患者他克莫司(tacrolimus,TAC)血药浓度的影响,探索不同基因型LN患者适宜的起始剂量及达到临床缓解的时间差异,并分析影响LN预后的相关因素。方法招募四川大学华西医院风湿免疫科门诊就诊的狼疮肾炎活动期患者,测定患者CYP3A5基因型。根据基因型的不同分为AA+GA(快代谢组,基因型为CYP3A5*1/*1,即AA+CYP3A5*1/*3)、GG(慢代谢组,基因型为CYP3A5*3/*3)两组,收集每组患者的基本信息、临床表现、有无其他疾病史及用药史。每种基因型组内按照简单随机分组的原则分为两个起始剂量组,分别给予TAC 0.05 mg/(kg·d)或0.075 mg/(kg·d)起始剂量治疗。每月收集各组包括TAC血药浓度在内的实验室检查指标,血压等相关临床随访指标。每月评估患者是否达到临床缓解,若0.05 mg/(kg·d)起始组治疗2个月后未达到临床缓解者,则增加剂量至0.075 mg/(kg·d)继续观察至第6个月;0.075 mg/(kg·d)起始组治疗期间无论是否达到临床缓解,均持续随访6个月。结果在同一TAC起始剂量组中,GG基因型LN患者的累积缓解率均高于AA+GA基因型患者,但只有0.05 mg/(kg·d)起始剂量组中,两基因型累积缓解率差异有统计性学意义(P<0.05);对比同一基因型的不同TAC起始剂量,0.075 mg/(kg·d)患者缓解率均高于0.05 mg/(kg·d)起始组,但只有AA+GA基因型患者中两起始剂量组缓解率差异具有统计学意义(P<0.05)。无论是同一TAC起始剂量组中不同基因型,还是同一基因型的不同TAC起始剂量,患者达到完全缓解时间差异均无统计学意义(P>0.05)。无论TAC起始剂量如何,在整个治疗过程中,GG基因型患者TAC血药浓度高于AA+GA基因型。治疗期间的TAC血药浓度(OR=1.941,95%CI 1.47~2.563,P<0.001),CYP3A5*1基因型(OR=0.161,95%CI 0.053~0.492,P=0.001),TAC起始剂量(OR=0.205,95%CI 0.113~0.371,P<0.001)均能影响患者疗效,TAC血药浓度越大,GG基因型和起始剂量为0.075 mg/(kg·d)的患者达到临床缓解的概率更大。同一基因型不同起始剂量组的不良反应发生率差异均无统计学意义(P>0.05)。结论TAC治疗LN患者的疗效与CYP3A5基因型、TAC血药浓度、TAC起始剂量相关。TAC的血药浓度受CYP3A5基因型的影响,慢代谢组TAC血药浓度高于快代谢组,在TAC血药浓度达到6~10 ng/mL时,LN患者更易达到临床缓解。 展开更多
关键词 狼疮肾炎 他克莫司血药浓度 CYP3A5基因多态性
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甘草-大戟配伍对大鼠肝药酶亚型CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4活性的影响 被引量:1
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作者 张奉献 乔姗姗 +2 位作者 王莎 徐风 王如峰 《中南药学》 2025年第3期581-586,共6页
目的研究甘草、大戟药对配伍前后对大鼠肝药酶亚型CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4活性的影响。方法采用Cocktail探针药物法测定甘草-大戟配伍对探针药物非那西丁、氯唑沙宗和氨苯砜代谢的影响,评价其对大鼠肝药酶亚型CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4活... 目的研究甘草、大戟药对配伍前后对大鼠肝药酶亚型CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4活性的影响。方法采用Cocktail探针药物法测定甘草-大戟配伍对探针药物非那西丁、氯唑沙宗和氨苯砜代谢的影响,评价其对大鼠肝药酶亚型CYP1A2、CYP2E1和CYP3A4活性的影响。结果甘草与大戟配伍后,与空白对照组相比,甘草-大戟1∶1组:非那西丁的半衰期(t_(1/2))与表观分布容积(V_(d))显著增大,曲线下面积(AUC)显著减小、氯唑沙宗清除率(CL)与V_(d)显著减小,AUC显著增大、氨苯砜的AUC显著减小;甘草-大戟2∶1组:非那西丁的t_(1/2)与AUC显著减小、氯唑沙宗的CL与V_(d)显著减小,AUC显著增大、氨苯砜的V_(d)显著减小;甘草-大戟3∶1组:非那西丁的t_(1/2)与V_(d)显著减小,CL显著增大、氯唑沙宗的t_(1/2)与AUC显著增大,CL与V_(d)显著减小、氨苯砜的CL与V_(d)显著减小,AUC显著增大。结论甘草-大戟1∶1配伍对CYP1A2和CYP2E1有抑制作用,而对CYP3A4有促进作用;甘草-大戟2∶1和3∶1配伍对CYP1A2有显著促进作用,对CYP2E1和CYP3A4有抑制作用,这可能是其配伍禁忌的内在机制之一。 展开更多
关键词 十八反 甘草 大戟 CYP1A2 CYP2E1 CYP3A4
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多奈哌齐协同缺氧对CYP3A4酶的影响及安全性评价
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作者 韩晓霞 李悦馨 +7 位作者 滕伟 王芳 洪海颖 益泽帅 宋莹 周雨妍 李宝馨 樊攀 《中国药理学通报》 北大核心 2025年第12期2354-2361,共8页
目的探讨多奈哌齐对CYP3A4酶表达与活性的调控机制,阐明缺氧协同作用对CYP3A4酶的影响,揭示其与药物心脏毒性(QT间期延长)的潜在关联。方法采用蛋白免疫印迹、免疫共沉淀及基因敲减技术,研究多奈哌齐和缺氧对CYP3A4蛋白表达的影响;通过... 目的探讨多奈哌齐对CYP3A4酶表达与活性的调控机制,阐明缺氧协同作用对CYP3A4酶的影响,揭示其与药物心脏毒性(QT间期延长)的潜在关联。方法采用蛋白免疫印迹、免疫共沉淀及基因敲减技术,研究多奈哌齐和缺氧对CYP3A4蛋白表达的影响;通过大鼠肝微粒体体外孵育体系结合高效液相色谱法,测定CYP3A4酶活性,计算半数抑制浓度(IC_(50))。结果多奈哌齐(10μmol·L^(-1))与缺氧分别使CYP3A4蛋白表达量下降至对照组的31.75%和45.90%;两者通过激活gp78介导的泛素-蛋白酶体途径,明显增加CYP3A4泛素化水平(较对照组升高2.2倍),导致降解增加;多奈哌齐抑制CYP3A4酶活性,IC_(50)为83.4μmol·L^(-1),缺氧协同多奈哌齐使IC_(50)降至20.79μmol·L^(-1)。结论多奈哌齐通过泛素化降解和直接抑制双重机制下调CYP3A4酶功能,缺氧增强该效应,导致底物药物代谢受阻、血药浓度升高(较正常代谢状态提高1.6~2.3倍),增加其诱发QT间期延长等心脏毒性的风险。 展开更多
关键词 多奈哌齐 CYP3A4酶 缺氧 长QT综合征 药物代谢 心脏毒性
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CYP3A4/5基因型相同患者中正常体质量与超重状态对舒芬太尼代谢影响的前瞻性临床研究
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作者 刘冠磊 蒋颖 +8 位作者 杨波 秦志刚 冯力元 薛正威 邱芳 陈春梅 邹文忠 李鹏 顾健腾 《陆军军医大学学报》 北大核心 2025年第22期2774-2782,共9页
目的 探索体质量指数(body mass index,BMI)为正常、超重与CYP3A4/5酶基因型人群的舒芬太尼药代动力学特征。方法 招募2020年11月至2021年9月就诊于陆军军医大学第一附属医院并在全身麻醉下行腔镜手术的患者,术前采集全麻腔镜手术患者... 目的 探索体质量指数(body mass index,BMI)为正常、超重与CYP3A4/5酶基因型人群的舒芬太尼药代动力学特征。方法 招募2020年11月至2021年9月就诊于陆军军医大学第一附属医院并在全身麻醉下行腔镜手术的患者,术前采集全麻腔镜手术患者口腔拭子,使用人CYP3A4/5基因试剂盒行基因分型,依其多态性组合对舒芬太尼代谢潜在影响程度及CYP3A4/5酶不同基因型组合的人群占比,将患者分为Ⅰ(3A4纯合突变或3A4杂合突变+3A5纯合突变)、Ⅱ(3A4杂合突变+3A5杂合突变)、Ⅲ(3A4野生型或3A4杂合突变+3A5野生型)类人群,并根据正常体质量组(BMI >18.5~24.0 kg/m^(2))、超重组(BMI 24~<28 kg/m^(2))分为2组进行药物代谢参数的统计学分析。常规全麻诱导(舒芬太尼0.5μg/kg)后采集静脉血样,高效液相色谱-质谱联用(high performance liquid chromatography-mass spectrometry,HPLC-MS)检测舒芬太尼血药浓度变化。分别计算3类人群中正常体质量组和超重组及不同基因型组合分组条件下舒芬太尼的药代数据,并进行统计学分析。结果 入组的90名受试者完成血药浓度检测,8例患者血液样本受到污染(含1例麻醉时间不足2 h),3例属低体质量或超重人群,最终79名纳入正常体质量组和超重组的药代分析。与正常体质量组相比,超重组中央室分布容积显著减少(P<0.05),外周室分布容积、总清除率、外周室清除率、分布半衰期、清除半衰期、血药浓度-时间曲线下面积等无显著差异。Ⅰ类人群(n=26)中,超重患者(n=13)与正常体质量患者(n=13)相比,中央室分布容积、周边室分布容积和周边室清除率显著减少(P<0.05),其余药代参数无显著差异;Ⅱ(n=25)和Ⅲ(n=28)类人群中的超重患者与正常体质量患者相比,各药代参数无显著差异。结论 在CYP3A4/5突变程度基因型组合相同的人群中,超重和正常体质量患者舒芬太尼代谢无差异;Ⅰ类人群中超重患者舒芬太尼的外周室分布范围更小,且代谢过程显著减弱。 展开更多
关键词 舒芬太尼 药物代谢动力学 BMI CYP3A酶 个体化用药
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CYP3A5基因分型快速检测方法的建立及临床应用
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作者 冯翔 乔斌 +1 位作者 杨建伟 黄庆华 《河南医学高等专科学校学报》 2025年第1期80-83,共4页
目的建立快速检测CYP3A5基因型的新方法及其临床应用。方法针对CYP3A5不同基因型特异性位点设计引物,采用等位基因特异性PCR方法(Allele specific PCR,AS-PCR)进行扩增,通过琼脂糖凝胶电泳分辨不同基因型,并检测临床标本100例,与一代测... 目的建立快速检测CYP3A5基因型的新方法及其临床应用。方法针对CYP3A5不同基因型特异性位点设计引物,采用等位基因特异性PCR方法(Allele specific PCR,AS-PCR)进行扩增,通过琼脂糖凝胶电泳分辨不同基因型,并检测临床标本100例,与一代测序法比对两个方法的一致率。结果新方法检测100例临床标本中,CYP3A5基因型*1/*1型15例;*1/*3型26例;*3/*3型59例,结果与一代测序法一致,一致率100%。结论通过AS-PCR检测CYP3A5基因型,操作简便,结果易于判断,可应用于临床。 展开更多
关键词 CYP3A5 AS-PCR 一代测序 基因型
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基于CYP酶/Caspase-3途径探讨何首乌及其主要成分致药物性肝损伤的作用机制
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作者 刘思雨 张依娜 +7 位作者 李敏 雷一鸣 王丽平 卫培峰 欧莉 白杨 董泰玮 高峰 《中药新药与临床药理》 北大核心 2025年第4期506-514,共9页
目的基于CYP酶/Caspase-3途径探讨何首乌及其主要成分致药物性肝损伤的作用机制。方法(1)体外实验:取HepG2细胞,分为空白组,大黄素低、中、高剂量组(50、100、150μmol·L^(-1)),大黄酸低、中、高剂量组(100、150、200μmol·L^... 目的基于CYP酶/Caspase-3途径探讨何首乌及其主要成分致药物性肝损伤的作用机制。方法(1)体外实验:取HepG2细胞,分为空白组,大黄素低、中、高剂量组(50、100、150μmol·L^(-1)),大黄酸低、中、高剂量组(100、150、200μmol·L^(-1)),没食子酸低、中、高剂量组(100、150、200μmol·L^(-1)),以及二苯乙烯苷低、中、高剂量组(200、500、1000μmol·L^(-1)),给予相应药物干预24 h。采用CCK-8法检测细胞存活率;流式细胞术检测细胞凋亡率;qRT-PCR法检测肝细胞中CYP1A1、CYP3A4、Caspase-3 mRNA表达水平;Western Blot法检测肝细胞中CYP1A1、CYP3A4、Cleaved Caspase-3蛋白表达水平。(2)体内实验:将昆明种小鼠随机分为空白组、生首乌组(8 g·kg^(-1))、制首乌组(8 g·kg^(-1))、大黄素组(37.8 mg·kg^(-1))、大黄酸组(312μg·kg^(-1))、没食子酸组(4.58 g·kg^(-1)),每组10只。每天灌胃给药1次,连续给药4周。采用全自动酶标仪检测肝功能指标谷草转氨酶(AST)、谷丙转氨酶(ALT)、碱性磷酸酶(ALP)、总胆红素(TBIL)、间接胆红素(IBIL);HE染色法观察肝组织病理变化;qRT-PCR法检测肝组织中CYP1A1、CYP3A4、Caspase-3 mRNA表达水平;Western Blot法检测肝组织中CYP1A1、CYP3A4、Cleaved Caspase-3蛋白表达水平。结果(1)体外实验:与空白组比较,中、高剂量大黄素及不同浓度大黄酸、没食子酸均对HepG2细胞有显著抑制作用(P<0.01),且呈浓度依赖性。二苯乙烯苷各浓度对HepG2细胞均无明显抑制作用(P>0.05)。与空白组比较,各给药组的细胞随着给药浓度升高,细胞形态开始发生变化,呈现皱缩、变圆、颜色加深,以及部分坏死、脱落,大黄素中、高剂量组及没食子酸中、高剂量组细胞坏死严重;大黄素、大黄酸及没食子酸中、高剂量组的细胞凋亡率均明显升高(P<0.05,P<0.01);大黄素、大黄酸及没食子酸各剂量组细胞的CYP1A1 mRNA表达显著上调(P<0.05,P<0.01);大黄素高剂量组、大黄酸中/高剂量组及没食子酸各剂量组细胞的CYP3A4 mRNA表达显著上调(P<0.01);大黄素中/高剂量组、大黄酸高剂量组、没食子酸中/高剂量组细胞的Caspase-3 mRNA表达显著上调(P<0.05,P<0.01);大黄素、大黄酸及没食子酸各剂量组细胞的CYP1A1、CYP3A4、Cleaved Caspase-3蛋白表达均显著上调(P<0.05,P<0.01)。(2)体内实验:从肝组织病理损伤程度看,大致为没食子酸组>大黄酸组>大黄素组>生首乌组>制首乌组,制首乌组的肝组织病理损伤最低。与空白组比较,生首乌组、大黄素组、没食子酸组小鼠的血清IBIL、TBIL、AST、ALP水平均显著升高(P<0.05,P<0.01),大黄酸组的血清AST、ALP水平显著升高(P<0.05,P<0.01),没食子酸组的血清ALT水平明显升高(P<0.05);生首乌组、制首乌组、大黄素组、没食子酸组小鼠的肝组织CYP1A1、CYP3A4、Caspase-3 mRNA表达均显著上调(P<0.05,P<0.01),大黄酸组的肝组织CYP3A4 mRNA表达明显上调(P<0.05);生首乌组、制首乌组及没食子酸组小鼠的肝组织CYP1A1、CYP3A4蛋白表达均显著上调(P<0.05,P<0.01),生首乌组、大黄酸组及没食子酸组小鼠的肝组织Cleaved Caspase-3蛋白表达均显著上调(P<0.05,P<0.01)。结论何首乌及其主要成分致肝损伤的作用机制可能与通过激活CYP1A1、CYP3A4通路,促进Caspase-3凋亡因子表达有关,其中没食子酸的肝损伤作用最强。 展开更多
关键词 何首乌 制首乌 大黄素 大黄酸 没食子酸 药物性肝损伤 CYP酶/Caspase-3途径 HEPG2细胞 小鼠
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运用CYP3A5*3基因多态性检测对他克莫司治疗特发性膜性肾病疗效的优越性探究 被引量:1
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作者 孔越 吴漫 +1 位作者 吴文良 李静 《青岛医药卫生》 2025年第1期6-12,共7页
目的 探讨CYP3A5*3基因多态性检测在他克莫司治疗特发性膜性肾病(IMN)中的优越性,为IMN患者的个体化治疗提供参考。方法 纳入75例IMN患者,根据CYP3A5*3基因型分为AA型、AG型和GG型三组。所有患者均接受他克莫司治疗,初始剂量为0.05 mg/k... 目的 探讨CYP3A5*3基因多态性检测在他克莫司治疗特发性膜性肾病(IMN)中的优越性,为IMN患者的个体化治疗提供参考。方法 纳入75例IMN患者,根据CYP3A5*3基因型分为AA型、AG型和GG型三组。所有患者均接受他克莫司治疗,初始剂量为0.05 mg/kg·d,每日二次,6个月治疗期间根据血药浓度调整剂量。研究同时监测患者的尿蛋白水平、血浆白蛋白、肾功能指标(尿素氮、血清肌酐),以及炎症标志物IL-6和TNF-α的水平。结果 治疗后,AA型、AG型和GG型患者的总有效率分别为72%、88%和92%,AG型和GG型患者的总有效率显著高于AA型(P <0.05)。治疗后,三组患者的24小时尿蛋白、尿素氮、血清肌酐水平均较治疗前显著下降。AG型、GG型患者均较AA型患者明显降低(P <0.05)。三组患者的血浆白蛋白、AST、ALT水平治疗后均明显上升或下降(P <0.05),AG型和GG型患者的血浆白蛋白显著高于AA型(P <0.05),AST和ALT水平显著低于AA型(P <0.05)。AG型和GG型患者的IL-6和TNF-α水平较治疗前显著下降,且较AA型患者组显著降低(P <0.05)。结论 CYP3A5*3基因多态性检测可有效指导他克莫司在IMN患者中的应用,优化药物剂量,提高疗效,减少不良反应,为个体化治疗提供重要参考。 展开更多
关键词 特发性膜性肾病 CYP3A5*3基因多态性 他克莫司 个体化治疗 疗效评价
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CYP3A4/5和CYP2J2基因多态性与心房颤动患者利伐沙班血药浓度的相关性研究
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作者 何训 陈佳乐 《中国药学杂志》 北大核心 2025年第12期1285-1289,共5页
目的探究细胞色素P450(CYP)3A4/5和CYP2J2基因多态性与心房颤动患者利伐沙班血药浓度的相关性。方法选取2023年1月-2024年12月在金华市中心医院治疗的心房颤动患者150例,使用Sanger测序法检测患者CYP3A4/5、CYP2J2基因分型,使用高效液... 目的探究细胞色素P450(CYP)3A4/5和CYP2J2基因多态性与心房颤动患者利伐沙班血药浓度的相关性。方法选取2023年1月-2024年12月在金华市中心医院治疗的心房颤动患者150例,使用Sanger测序法检测患者CYP3A4/5、CYP2J2基因分型,使用高效液相色谱-质谱联用法检测利伐沙班血药浓度,测定药物到靶时间和剂量,分析心房颤动患者利伐沙班血药浓度与CYP3A4/5和CYP2J2基因多态性的相关性。结果CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2基因型频率均符合Hardy-Weinberg遗传平衡(均P>0.05)。CYP3A4*1G/*1G、CYP3A5*3/*3基因型患者的零时刻血药浓度与给药剂量的比值(C_(0 h)/D)高于其他分型者,而CYP2J2*7/*7基因型患者C_(0 h)/D低于其他分型者,差异具有统计学意义(均P<0.05);CYP3A4*1G/*1G、CYP3A5*3/*3基因型患者达靶浓度时间比其他分型者短,CYP2J2*7/*7基因型患者达靶浓度时间比其他分型者长,差异具有统计学意义(均P<0.05);CYP3A4*1G/*1G,CYP3A5*3/*3基因型患者达靶浓度所需剂量显著低于其他分型者,CYP2J2*7/*7基因型患者所需剂量高于其他两型者,差异具有统计学意义(均P<0.05)。结论CYP3A4、CYP3A5和CYP2J2基因多态性与心房颤动患者服用利伐沙班后的血药浓度具有一定的相关性,可为临床个体化用药提供参考。 展开更多
关键词 基因CYP3A4/5 基因CYP2J2 基因多态性 心房颤动 利伐沙班
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UHPLC-MS-MS法同时测定银杏叶中影响CYP3A4代谢酶活性的6种成分及其药动学研究
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作者 董玉娟 陈昭 +3 位作者 胥爱丽 肖观林 张建军 周敏 《广东药科大学学报》 2025年第2期76-84,共9页
目的筛选银杏叶中影响细胞色素P4503A4酶(cytochrome P4503A4,CYP3A4)活性的6种成分,并建立超高效液相色谱-质谱法(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UHPLC-MS-MS)同时测定银杏叶灌胃大鼠后血浆... 目的筛选银杏叶中影响细胞色素P4503A4酶(cytochrome P4503A4,CYP3A4)活性的6种成分,并建立超高效液相色谱-质谱法(ultra-high performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry,UHPLC-MS-MS)同时测定银杏叶灌胃大鼠后血浆中6种成分的分析方法,研究这6种成分的药动学特征。方法采用人肝癌细胞(human hepatocellular carcinoma cells,HEPG2)给予咪达唑仑的同时予不同质量浓度的银杏叶成分(银杏内酯A、银杏内酯B、银杏内酯C、异鼠李素、异鼠李素-3-O-芸香糖苷、山柰酚)进行干预,孵育后采用UHPLC-MS-MS法测定代谢产物1′-羟基咪达唑仑的质量浓度。SD大鼠经银杏叶灌胃后采集血样,采用UHPLC-MS-MS法同时测定血样中的6种成分。质谱检测离子对为1′-羟基咪达唑仑342.2(324.2)、银杏内酯A 407.2/351.0(229.0、362.9)、银杏内酯B 423.2/367.2、银杏内酯C 439.2/383.0(125.0、365.0)、异鼠李素315.0/151.9(300.0)、异鼠李素-3-O-芸香糖苷623.0/315.0、山柰酚287.0/153.0。所有样品均采用Phenomenex-C_(18)(2.1 mm×100 mm,1.7μm)色谱柱,以流动相乙腈(A)-0.1%甲酸(B)进行梯度洗脱。结果银杏内酯A、银杏内酯B和异鼠李素具有浓度依赖性诱导CYP3A4活性作用,银杏内酯C、异鼠李素-3-O-芸香糖苷和山柰酚具有抑制CYP3A4活性作用。6种成分的达峰时间(t_(max))分别为1.50、1.50、2.00、1.00、1.00、1.00 h,半衰期(t_(1/2))分别为1.03、1.04、3.12、0.97、1.19、1.18 h,药峰浓度(C_(max))分别为70.286、227.847、45.432、74.034、73.056、57.598 ng/mL,平均驻留时间(mean residence time,MRT)分别为3.20、3.55、5.50、2.82、3.91、3.45 h,中央室表观分布容积(apparent central volume of distribution,Vc/F)分别为0.132、0.051、0.371、0.185、0.230、0.280 L,药时曲线下面积(AUC_(0-∞))分别为199.261、557.545、209.493、147.606、177.430、127.336 ng·mL^(-1)·h。各成分线性关系良好(r^(2)>0.99),最低定量限为1 ng/mL,方法精密度、准确度良好,稳定性高,不存在明显的基质干扰。结论银杏叶中6种成分可影响CYP3A4代谢酶活性,所建立的筛选评价方法快速、可量化。所建立的检测方法灵敏、准确、高效,可用于银杏叶灌胃大鼠给药后萜类内酯和黄酮类成分的药动学研究。 展开更多
关键词 银杏叶 CYP3A4 UHPLC-MS-MS法 药动学
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