Proteolysis-targeting chimera(PROTAC)has emerged as an efficient strategy to accurately control intracellular protein levels.However,conventional PROTACs are generally limited by nonspecific protein degradation and of...Proteolysis-targeting chimera(PROTAC)has emerged as an efficient strategy to accurately control intracellular protein levels.However,conventional PROTACs are generally limited by nonspecific protein degradation and off-tissue side effects.Particularly,there is a lack of effective chemical tools for visualizing protein degradation.Herein,a near-infrared fluorescent and theranostic PROTAC(PRO-S-DCM)was designed for imaging the degradation of bromodomain-containing protein 4(BRD4).PRO-S-DCM could be tumor-specifically activated and exhibited favorable imaging effects both in vitro and in vivo.PRO-S-DCM was proven to be a theranostic probe,which potently inhibited growth,invasion and migration of He La cells and induced cell apoptosis.展开更多
溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域和超末端结构域家族的成员,在调节基因转录、细胞增殖、凋亡和炎症方面发挥着重要作用。BRD4与各种疾病密切相关,包括癌症、神经系统疾病和病毒感染。虽然BRD4在癌症研...溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域和超末端结构域家族的成员,在调节基因转录、细胞增殖、凋亡和炎症方面发挥着重要作用。BRD4与各种疾病密切相关,包括癌症、神经系统疾病和病毒感染。虽然BRD4在癌症研究领域引起了广泛的关注,但是关于它在骨相关疾病中的影响,包括骨关节炎、椎间盘退变、骨质疏松和骨肿瘤等方面的研究还很有限。最近的研究表明BRD4参与骨相关疾病的发病机制,突出其重要作用。因此,笔者综述了近年来BRD4及其抑制剂在骨相关疾病中的研究进展。通过阐述BRD4的结构和功能以及BRD4及其抑制剂在骨相关疾病中的作用,提示BRD4可能是治疗骨相关疾病的潜在靶点。展开更多
目的探究溴结构域蛋白4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)在宫颈癌中的表达及其抑制剂JQ1对细胞增殖和迁移的影响。方法收集51例宫颈癌患者及51例子宫良性病变患者的宫颈组织标本,应用免疫组织化学染色方法检测正常宫颈组织及宫...目的探究溴结构域蛋白4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)在宫颈癌中的表达及其抑制剂JQ1对细胞增殖和迁移的影响。方法收集51例宫颈癌患者及51例子宫良性病变患者的宫颈组织标本,应用免疫组织化学染色方法检测正常宫颈组织及宫颈癌组织BRD4的表达情况,并应用统计学方法分析BRD4表达与宫颈癌患者的FIGO分期、浸润间质深度、分化程度、盆腔淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润是否具有相关性;体外培养宫颈癌Hela和SiHa细胞,CCK-8实验探究JQ1对癌细胞增殖能力的影响,划痕实验探究JQ1对癌细胞迁移能力的影响。结果与正常宫颈组织相比,BRD4在宫颈癌组织中的表达明显增高(P<0.001),但与FIGO分期、盆腔淋巴结转移、浸润间质深度、淋巴脉管间隙浸润、分化程度均无相关性(P>0.05);JQ1对Hela和SiHa细胞增殖具有抑制作用(P<0.05);JQ1对Hela和SiHa细胞迁移也具有抑制作用(P<0.05)。结论BRD4在宫颈癌组织中高表达,其抑制剂JQ1能抑制细胞增殖和迁移能力。展开更多
使用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数法(CoMSIA)对33个已报道的喹啉酮类BRD4抑制剂进行3D-QSAR模型建立,研究了其化学结构和生物活性间的关系,并用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)设计出7个喹啉酮...使用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数法(CoMSIA)对33个已报道的喹啉酮类BRD4抑制剂进行3D-QSAR模型建立,研究了其化学结构和生物活性间的关系,并用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)设计出7个喹啉酮类抑制剂。结果表明,建立的CoMFA(q^(2)=0.926,r^(2)=0.997,r^(2)_(pred)=0.744)和CoMSIA(q^(2)=0.939,r^(2)=0.991,r^(2)_(pred)=0.786)模型具有较好的预测能力,基于这些模型设计的7个新喹啉酮类BRD4抑制剂具有高活性,并对其进行ADMET性质评价和类药性分析。以上研究结果有助于改造和开发更加有效的喹啉酮类BRD4抑制剂。展开更多
目的:研究HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的意义。方法:选择2009年3月至2011年3月我院接诊的17例宫颈炎患者,19例CINⅠ级(轻度非典型增生)患者,14例CINⅡ级(中度非典型增生)患者,15例CINⅢ级(重度非典型增生及原位癌)患者,1...目的:研究HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的意义。方法:选择2009年3月至2011年3月我院接诊的17例宫颈炎患者,19例CINⅠ级(轻度非典型增生)患者,14例CINⅡ级(中度非典型增生)患者,15例CINⅢ级(重度非典型增生及原位癌)患者,19例宫颈癌患者。分别采用R T-PC R对各组的E2 mR N A、E6 mR N A阳性表达情况进行测定,采用蛋白印迹(Western Blot)法对各组患者的E2蛋白与Brd4表达情况进行测定。从而分析HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的临床意义。结果:各项检测后,发现宫颈癌组患者的E2 mR N A阳性表达率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的E6 mR N A阳性表达率明显高于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。HPV-18病毒E2 mR N A与E6 mR N A阳性表达情况呈负相关(P<0.05)。宫颈癌组患者的E2蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的Brd4蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。结论:HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的检测有重要意义,可用于对于宫颈癌演变过程的监控。展开更多
BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试...BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specificity)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度。药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素。此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782%。再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂。展开更多
基金supported by the National Key Research and Development Program of China(No.2022YFC3401500 to C.Sheng)the National Natural Science Foundation of China(No.82030105 to C.Sheng and Nos.22077138,22377145 to S.Wu)Shanghai Rising-Star Program(No.22QA1411300 to S.Wu)。
文摘Proteolysis-targeting chimera(PROTAC)has emerged as an efficient strategy to accurately control intracellular protein levels.However,conventional PROTACs are generally limited by nonspecific protein degradation and off-tissue side effects.Particularly,there is a lack of effective chemical tools for visualizing protein degradation.Herein,a near-infrared fluorescent and theranostic PROTAC(PRO-S-DCM)was designed for imaging the degradation of bromodomain-containing protein 4(BRD4).PRO-S-DCM could be tumor-specifically activated and exhibited favorable imaging effects both in vitro and in vivo.PRO-S-DCM was proven to be a theranostic probe,which potently inhibited growth,invasion and migration of He La cells and induced cell apoptosis.
文摘溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域和超末端结构域家族的成员,在调节基因转录、细胞增殖、凋亡和炎症方面发挥着重要作用。BRD4与各种疾病密切相关,包括癌症、神经系统疾病和病毒感染。虽然BRD4在癌症研究领域引起了广泛的关注,但是关于它在骨相关疾病中的影响,包括骨关节炎、椎间盘退变、骨质疏松和骨肿瘤等方面的研究还很有限。最近的研究表明BRD4参与骨相关疾病的发病机制,突出其重要作用。因此,笔者综述了近年来BRD4及其抑制剂在骨相关疾病中的研究进展。通过阐述BRD4的结构和功能以及BRD4及其抑制剂在骨相关疾病中的作用,提示BRD4可能是治疗骨相关疾病的潜在靶点。
文摘目的探究溴结构域蛋白4(Bromodomain-containing protein 4,BRD4)在宫颈癌中的表达及其抑制剂JQ1对细胞增殖和迁移的影响。方法收集51例宫颈癌患者及51例子宫良性病变患者的宫颈组织标本,应用免疫组织化学染色方法检测正常宫颈组织及宫颈癌组织BRD4的表达情况,并应用统计学方法分析BRD4表达与宫颈癌患者的FIGO分期、浸润间质深度、分化程度、盆腔淋巴结转移、淋巴脉管间隙浸润是否具有相关性;体外培养宫颈癌Hela和SiHa细胞,CCK-8实验探究JQ1对癌细胞增殖能力的影响,划痕实验探究JQ1对癌细胞迁移能力的影响。结果与正常宫颈组织相比,BRD4在宫颈癌组织中的表达明显增高(P<0.001),但与FIGO分期、盆腔淋巴结转移、浸润间质深度、淋巴脉管间隙浸润、分化程度均无相关性(P>0.05);JQ1对Hela和SiHa细胞增殖具有抑制作用(P<0.05);JQ1对Hela和SiHa细胞迁移也具有抑制作用(P<0.05)。结论BRD4在宫颈癌组织中高表达,其抑制剂JQ1能抑制细胞增殖和迁移能力。
文摘使用比较分子力场分析法(CoMFA)和比较分子相似性指数法(CoMSIA)对33个已报道的喹啉酮类BRD4抑制剂进行3D-QSAR模型建立,研究了其化学结构和生物活性间的关系,并用计算机辅助药物设计(computer-aided drug design,CADD)设计出7个喹啉酮类抑制剂。结果表明,建立的CoMFA(q^(2)=0.926,r^(2)=0.997,r^(2)_(pred)=0.744)和CoMSIA(q^(2)=0.939,r^(2)=0.991,r^(2)_(pred)=0.786)模型具有较好的预测能力,基于这些模型设计的7个新喹啉酮类BRD4抑制剂具有高活性,并对其进行ADMET性质评价和类药性分析。以上研究结果有助于改造和开发更加有效的喹啉酮类BRD4抑制剂。
文摘目的:研究HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的意义。方法:选择2009年3月至2011年3月我院接诊的17例宫颈炎患者,19例CINⅠ级(轻度非典型增生)患者,14例CINⅡ级(中度非典型增生)患者,15例CINⅢ级(重度非典型增生及原位癌)患者,19例宫颈癌患者。分别采用R T-PC R对各组的E2 mR N A、E6 mR N A阳性表达情况进行测定,采用蛋白印迹(Western Blot)法对各组患者的E2蛋白与Brd4表达情况进行测定。从而分析HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的临床意义。结果:各项检测后,发现宫颈癌组患者的E2 mR N A阳性表达率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的E6 mR N A阳性表达率明显高于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。HPV-18病毒E2 mR N A与E6 mR N A阳性表达情况呈负相关(P<0.05)。宫颈癌组患者的E2蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的Brd4蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。结论:HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的检测有重要意义,可用于对于宫颈癌演变过程的监控。
文摘BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specificity)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度。药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素。此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782%。再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂。
