骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨密度降低、骨微结构异常为特征,脆性骨折风险显著增加的代谢性骨病。溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域蛋白(bromodomain and extra-terminal domain proteins,BET家族...骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨密度降低、骨微结构异常为特征,脆性骨折风险显著增加的代谢性骨病。溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域蛋白(bromodomain and extra-terminal domain proteins,BET家族)的重要成员,属于表观遗传调控因子,在干细胞分化、细胞周期、炎症反应及癌症发生等过程中具有关键作用。近年来研究表明,BRD4在OP发病机制中扮演着重要角色。BRD4通过调控WNT4/NF-κB、Wnt/β-catenin和Runx2通路促进骨形成,同时经RANKL/NF-κB/MAPK信号抑制骨吸收,在OP进展中发挥双向调控作用。因此,BRD4可能成为治疗OP新靶点,为OP防治提供新导向。本文通过总结BRD4在OP中的作用机制,探讨BRD4在OP中的潜在作用靶点与可能治疗途径。未来研究应进一步探究BRD4与OP的具体作用机制,并开发新的治疗药物,以提高OP的临床治疗效果。展开更多
Proteolysis-targeting chimera(PROTAC)has emerged as an efficient strategy to accurately control intracellular protein levels.However,conventional PROTACs are generally limited by nonspecific protein degradation and of...Proteolysis-targeting chimera(PROTAC)has emerged as an efficient strategy to accurately control intracellular protein levels.However,conventional PROTACs are generally limited by nonspecific protein degradation and off-tissue side effects.Particularly,there is a lack of effective chemical tools for visualizing protein degradation.Herein,a near-infrared fluorescent and theranostic PROTAC(PRO-S-DCM)was designed for imaging the degradation of bromodomain-containing protein 4(BRD4).PRO-S-DCM could be tumor-specifically activated and exhibited favorable imaging effects both in vitro and in vivo.PRO-S-DCM was proven to be a theranostic probe,which potently inhibited growth,invasion and migration of He La cells and induced cell apoptosis.展开更多
目的:研究HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的意义。方法:选择2009年3月至2011年3月我院接诊的17例宫颈炎患者,19例CINⅠ级(轻度非典型增生)患者,14例CINⅡ级(中度非典型增生)患者,15例CINⅢ级(重度非典型增生及原位癌)患者,1...目的:研究HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的意义。方法:选择2009年3月至2011年3月我院接诊的17例宫颈炎患者,19例CINⅠ级(轻度非典型增生)患者,14例CINⅡ级(中度非典型增生)患者,15例CINⅢ级(重度非典型增生及原位癌)患者,19例宫颈癌患者。分别采用R T-PC R对各组的E2 mR N A、E6 mR N A阳性表达情况进行测定,采用蛋白印迹(Western Blot)法对各组患者的E2蛋白与Brd4表达情况进行测定。从而分析HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的临床意义。结果:各项检测后,发现宫颈癌组患者的E2 mR N A阳性表达率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的E6 mR N A阳性表达率明显高于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。HPV-18病毒E2 mR N A与E6 mR N A阳性表达情况呈负相关(P<0.05)。宫颈癌组患者的E2蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的Brd4蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。结论:HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的检测有重要意义,可用于对于宫颈癌演变过程的监控。展开更多
BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试...BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specificity)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度。药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素。此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782%。再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂。展开更多
文摘骨质疏松症(osteoporosis,OP)是以骨密度降低、骨微结构异常为特征,脆性骨折风险显著增加的代谢性骨病。溴结构域蛋白4(bromodomain-containing protein 4,BRD4)是溴结构域蛋白(bromodomain and extra-terminal domain proteins,BET家族)的重要成员,属于表观遗传调控因子,在干细胞分化、细胞周期、炎症反应及癌症发生等过程中具有关键作用。近年来研究表明,BRD4在OP发病机制中扮演着重要角色。BRD4通过调控WNT4/NF-κB、Wnt/β-catenin和Runx2通路促进骨形成,同时经RANKL/NF-κB/MAPK信号抑制骨吸收,在OP进展中发挥双向调控作用。因此,BRD4可能成为治疗OP新靶点,为OP防治提供新导向。本文通过总结BRD4在OP中的作用机制,探讨BRD4在OP中的潜在作用靶点与可能治疗途径。未来研究应进一步探究BRD4与OP的具体作用机制,并开发新的治疗药物,以提高OP的临床治疗效果。
基金supported by the National Key Research and Development Program of China(No.2022YFC3401500 to C.Sheng)the National Natural Science Foundation of China(No.82030105 to C.Sheng and Nos.22077138,22377145 to S.Wu)Shanghai Rising-Star Program(No.22QA1411300 to S.Wu)。
文摘Proteolysis-targeting chimera(PROTAC)has emerged as an efficient strategy to accurately control intracellular protein levels.However,conventional PROTACs are generally limited by nonspecific protein degradation and off-tissue side effects.Particularly,there is a lack of effective chemical tools for visualizing protein degradation.Herein,a near-infrared fluorescent and theranostic PROTAC(PRO-S-DCM)was designed for imaging the degradation of bromodomain-containing protein 4(BRD4).PRO-S-DCM could be tumor-specifically activated and exhibited favorable imaging effects both in vitro and in vivo.PRO-S-DCM was proven to be a theranostic probe,which potently inhibited growth,invasion and migration of He La cells and induced cell apoptosis.
文摘目的:研究HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的意义。方法:选择2009年3月至2011年3月我院接诊的17例宫颈炎患者,19例CINⅠ级(轻度非典型增生)患者,14例CINⅡ级(中度非典型增生)患者,15例CINⅢ级(重度非典型增生及原位癌)患者,19例宫颈癌患者。分别采用R T-PC R对各组的E2 mR N A、E6 mR N A阳性表达情况进行测定,采用蛋白印迹(Western Blot)法对各组患者的E2蛋白与Brd4表达情况进行测定。从而分析HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的临床意义。结果:各项检测后,发现宫颈癌组患者的E2 mR N A阳性表达率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的E6 mR N A阳性表达率明显高于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。HPV-18病毒E2 mR N A与E6 mR N A阳性表达情况呈负相关(P<0.05)。宫颈癌组患者的E2蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05);宫颈癌组患者的Brd4蛋白阳性率明显低于宫颈炎组、CIN组(P<0.05)。结论:HPV-18病毒E2、E6与Brd4对宫颈癌及癌前病变的检测有重要意义,可用于对于宫颈癌演变过程的监控。
文摘BRD4靶点和多种肿瘤密切相关,是具有良好成药性的热门靶点。本文选取活性较好且结构差异较大的BRD4小分子抑制剂作为训练集分子,基于配体小分子共同特征(HipHop)方法使用Discovery Studio 3.0分子模拟软件构建了药效团。药效团通过测试集验证、ROC曲线验证(SE(sensitivity)=0.93765、SP(specificity)=0.89500、(AUC)=0.956),结果表明构建得到的药效团具有较强的可靠性和较高的可信度。药效团模型含有1个芳环中心、1个疏水基团、2个氢键受体四个药效特征元素。此药效团被用于ZINC数据库进行虚拟筛选,共筛选了861203个分子,命中率为0.782%。再对筛选得到的分子经过分子对接、ADMET成药性预测、构象分析并讨论分子-蛋白相互作用模式,最终得到了21个有潜力的BRD4小分子抑制剂。
