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新型BTK PROTAC的合成和生物活性评价
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作者 林松 高安慧 +1 位作者 刘晓玲 白海云 《山东化工》 2025年第18期44-47,共4页
以临床化合物NX-5948为先导结构,通过引入并环代替酰胺的骨架跃迁策略对其进行结构改造,设计并合成了一系列新型BTK PROTACs(化合物I~IV),其结构经MS谱和1H-NMR确认,通过细胞增殖检测试剂盒(MTS)法和蛋白质免疫印迹法(Western Blot,WB)... 以临床化合物NX-5948为先导结构,通过引入并环代替酰胺的骨架跃迁策略对其进行结构改造,设计并合成了一系列新型BTK PROTACs(化合物I~IV),其结构经MS谱和1H-NMR确认,通过细胞增殖检测试剂盒(MTS)法和蛋白质免疫印迹法(Western Blot,WB)分别测定目标化合物的细胞增殖抑制活性和BTK蛋白降解能力。结果显示,所有目标化合物对淋巴瘤Mino细胞内BTK的降解能力不低于NX-5948,对淋巴瘤OCI-LY10细胞的增殖抑制活性明显强于NX-5948。 展开更多
关键词 蛋白降解靶向嵌合体 蛋白降解 btk protac 有机合成
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新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC)的设计合成及活性评价
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作者 许子威 周卯 +2 位作者 高安慧 桂双英 白海云 《中南药学》 CAS 2024年第6期1484-1490,共7页
目的 设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性。方法 以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的... 目的 设计合成新型布鲁顿氏酪氨酸激酶蛋白水解靶向嵌合体(BTK PROTAC),并在体外评估这些分子对BTK蛋白的降解活性。方法 以Nurix Therapeutics公司临床化合物NX-5948为先导化合物,分析其与靶蛋白的相互作用,通过引入并环代替吡嗪胺的骨架跃迁思路对其进行结构改造,成功合成了一系列新型BTK PROTACs,通过时间分辨荧光共振能量转移技术(TR-FRET)、MTS法和蛋白质免疫印迹法分别测定目标化合物的激酶活性、细胞增殖抑制活性和BTK蛋白降解活性。结果 共合成6个目标化合物(化合物B~G),活性测试结果显示,大部分化合物都具有优异的细胞增殖抑制活性和BTK降解活性,其中化合物B表现出较优的BTK蛋白降解能力,其半数最大降解浓度(DC_(50))值约为0.1 nmol·L^(-1)。结论 基于NX-5948,通过骨架跃迁的方法设计合成了一类新颖的BTK PROTAC化合物,进行了构效关系的初步探索,可为BTK PROTAC降解剂的进一步研究提供参考。 展开更多
关键词 布鲁顿氏酪氨酸激酶 蛋白水解靶向嵌合体 NX-5948 btk protac 抗肿瘤活性
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应对BTK突变所致耐药的分子设计策略 被引量：1
3
作者 魏超 冉莹瑛 +2 位作者 秦鹏霞 刘玉靖 吴敬德 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2021年第8期987-998,共12页
布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)在多种白血病和淋巴瘤中显示出良好的疗效,但随着广泛的临床应用,部分患者出现耐药。原发性或继发性的BTK突变是人体产生耐药的重要原因。非共价抑制剂、联合用药或多靶点治疗、蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs... 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTK)在多种白血病和淋巴瘤中显示出良好的疗效,但随着广泛的临床应用,部分患者出现耐药。原发性或继发性的BTK突变是人体产生耐药的重要原因。非共价抑制剂、联合用药或多靶点治疗、蛋白降解靶向嵌合体(PROTACs)等策略为克服耐药提供了新的思路。基于此,本文综述了机体产生耐药的原因及新的药物设计策略。 展开更多
关键词 耐药 btk抑制剂 联合用药 多靶点治疗 蛋白降解靶向嵌合体
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