目的为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的开发及作用机制研究提供参考。方法采用计算机检索2005年至2024年PubMed、Web of Science、中国知网等数据库中RIPK1抑制剂的相关研究文献,总结RIPK1的结构、生物学功能与影响疾病,以及其抑...目的为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的开发及作用机制研究提供参考。方法采用计算机检索2005年至2024年PubMed、Web of Science、中国知网等数据库中RIPK1抑制剂的相关研究文献,总结RIPK1的结构、生物学功能与影响疾病,以及其抑制剂的分类。结果RIPK1为包含671个氨基酸的多功能蛋白,通过其激酶结构域、调节区域、死亡结构域、受体相互作用蛋白同型相互作用基序(RHIM)结构域在细胞死亡、炎性反应、肿瘤免疫反应中发挥重要作用。RIPK1与多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症等慢性神经退行性疾病,炎症性肠病、银屑病等免疫和自身炎症性疾病,胶质母细胞瘤、黑色素瘤等肿瘤的发生与发展密切相关。基于作用构象和结合位点,RIPK1可分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三磷酸腺苷竞争性抑制剂;基于化学结构,RIPK1可分为Necrostatin-1(Nec-1)及其衍生物类、苯并氧氮杂酮类、二氢吡唑类、苯并噻唑类、天然产物类及其衍生物类RIPK1抑制剂。结论RIPK1抑制剂研究在分子机制、构效关系及药物设计方面取得了显著进展,在基础研究与临床应用中有广阔前景。随着对RIPK1生物学功能的深入理解及新一代抑制剂的研发,RIPK1抑制剂有望为多种疾病提供新的治疗策略。展开更多
We investigate deviation matrix for discrete-time GI/M/1-type Markov chains in terms of the matrix-analytic method, and revisit the link between deviation matrix and the asymptotic variance. Parallel results are obtai...We investigate deviation matrix for discrete-time GI/M/1-type Markov chains in terms of the matrix-analytic method, and revisit the link between deviation matrix and the asymptotic variance. Parallel results are obtained for continuous-time GI/M/1-type Markov chains based on the technique of uniformization. We conclude with A. B. Clarke＇s tandem queue as an illustrative example, and compute the asymptotic variance for the queue length for this model.展开更多
1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)的症状多样,可影响皮肤、骨骼、眼睛、中枢神经系统及其他器官。本文报道1例NF1合并双侧重度至极重度感音神经性听力损失患者诊治过程。基因检测提示NF1 NM_000267.3:c.4054_4058del(p.Se...1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)的症状多样,可影响皮肤、骨骼、眼睛、中枢神经系统及其他器官。本文报道1例NF1合并双侧重度至极重度感音神经性听力损失患者诊治过程。基因检测提示NF1 NM_000267.3:c.4054_4058del(p.Ser1352LeufsTer20)杂合变异,支持NF1诊断。通过充分评估,行右侧人工耳蜗植入术,术后效果满意。本病例提示NF1患者可能出现表型异质性和不典型性,为临床医师对此类患者的诊治提供参考。展开更多
报告以脑积水起病的晚发型戊二酸血症1型(glutaric acidemia type 1,GA1)1例。患者女性,21岁,以急性脑积水为主要临床表现,头颅MRI示脑内大范围脑白质、双侧基底节区及小脑半球蚓部异常信号,双侧脑室扩张,双侧颞极蛛网膜囊肿。血尿有机...报告以脑积水起病的晚发型戊二酸血症1型(glutaric acidemia type 1,GA1)1例。患者女性,21岁,以急性脑积水为主要临床表现,头颅MRI示脑内大范围脑白质、双侧基底节区及小脑半球蚓部异常信号,双侧脑室扩张,双侧颞极蛛网膜囊肿。血尿有机酸分析检出大量戊二酸和3-羟基戊二酸,GCDH基因检测发现为复合杂合性突变(S119L和R355H),确诊为戊二酸血症1型,给予相关治疗后,症状缓解。可见临床上如遇上难以解释的脑积水,头部MRI示典型对称性病灶,包括小脑损害,应进行血尿有机酸筛查以除外代谢性疾病。展开更多
目的 探讨类激活素受体1型(activin A receptor like type 1,ACVRL1)基因多态性与结直肠癌贝伐单抗靶向治疗反应的关系。方法 选取2022年1月—2024年4月河北北方学院附属第一医院收治的结直肠癌患者254例,均实施贝伐单抗靶向治疗。治疗...目的 探讨类激活素受体1型(activin A receptor like type 1,ACVRL1)基因多态性与结直肠癌贝伐单抗靶向治疗反应的关系。方法 选取2022年1月—2024年4月河北北方学院附属第一医院收治的结直肠癌患者254例,均实施贝伐单抗靶向治疗。治疗前采取外周血应用连接酶检测反应技术检测ACVRL1 rs706819、rs2293094、rs1169953位点基因多态性,并进行连锁不平衡分析;根据治疗反应将患者分为有效组和无效组,比较2组一般资料和ACVRL1 rs706819、rs2293094、rs1169953位点基因型分布与等位基因频率;Logistic回归分析确定患者治疗效果的影响因素。实时荧光定量聚合酶链反应检测不同ACVRL1基因单体型患者的癌组织ACVRL1基因表达情况。结果 无效组ACVRL1基因rs2293094位点AA基因型与A等位基因、ACVRL1基因rs1169953位点TT基因型与T等位基因占比均高于有效组(45.10%vs.21.18%,62.75%vs.45.07%,52.94%vs.26.60%,69.61%vs.50.25%,P<0.05);ACVRL1 rs706819、rs2293094、rs1169953位点存在连锁不平衡,且分为4个单体型;患者贝伐单抗靶向治疗无效率为20.08%;Logistic回归分析结果显示,临床分期Ⅳ期、未低分化、ACVRL1基因H1单体型均是贝伐单抗靶向治疗效果的危险因素(P<0.05),ACVRL1基因H2单体型、联合同步放化疗是其保护因素(P<0.05)。ACVRL1H1单体型患者ACVRL1基因表达低于其他3种单体型(P<0.05),H2单体型患者ACVRL1基因表达高于H3和H4单体型(P<0.05)。结论 ACVRL1基因H1单体型、临床分期Ⅳ期、未低分化均是结直肠癌患者靶向治疗效果的危险因素,ACVRL1基因H2单体型、联合同步放化疗则是其保护因素。展开更多
文摘目的为受体相互作用蛋白激酶1(RIPK1)抑制剂的开发及作用机制研究提供参考。方法采用计算机检索2005年至2024年PubMed、Web of Science、中国知网等数据库中RIPK1抑制剂的相关研究文献,总结RIPK1的结构、生物学功能与影响疾病,以及其抑制剂的分类。结果RIPK1为包含671个氨基酸的多功能蛋白,通过其激酶结构域、调节区域、死亡结构域、受体相互作用蛋白同型相互作用基序(RHIM)结构域在细胞死亡、炎性反应、肿瘤免疫反应中发挥重要作用。RIPK1与多发性硬化症、肌萎缩性侧索硬化症等慢性神经退行性疾病,炎症性肠病、银屑病等免疫和自身炎症性疾病,胶质母细胞瘤、黑色素瘤等肿瘤的发生与发展密切相关。基于作用构象和结合位点,RIPK1可分为Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型三磷酸腺苷竞争性抑制剂;基于化学结构,RIPK1可分为Necrostatin-1(Nec-1)及其衍生物类、苯并氧氮杂酮类、二氢吡唑类、苯并噻唑类、天然产物类及其衍生物类RIPK1抑制剂。结论RIPK1抑制剂研究在分子机制、构效关系及药物设计方面取得了显著进展,在基础研究与临床应用中有广阔前景。随着对RIPK1生物学功能的深入理解及新一代抑制剂的研发,RIPK1抑制剂有望为多种疾病提供新的治疗策略。
基金Acknowledgements This work was supported in part by the National Natural Science Foundation of China （Grant No. 11211120]44） and the Fundamental Research Funds for the Central Universities （Grant 2010QYZD001）.
文摘We investigate deviation matrix for discrete-time GI/M/1-type Markov chains in terms of the matrix-analytic method, and revisit the link between deviation matrix and the asymptotic variance. Parallel results are obtained for continuous-time GI/M/1-type Markov chains based on the technique of uniformization. We conclude with A. B. Clarke＇s tandem queue as an illustrative example, and compute the asymptotic variance for the queue length for this model.
文摘1型神经纤维瘤病(neurofibromatosis type 1,NF1)的症状多样,可影响皮肤、骨骼、眼睛、中枢神经系统及其他器官。本文报道1例NF1合并双侧重度至极重度感音神经性听力损失患者诊治过程。基因检测提示NF1 NM_000267.3:c.4054_4058del(p.Ser1352LeufsTer20)杂合变异,支持NF1诊断。通过充分评估,行右侧人工耳蜗植入术,术后效果满意。本病例提示NF1患者可能出现表型异质性和不典型性,为临床医师对此类患者的诊治提供参考。
文摘报告以脑积水起病的晚发型戊二酸血症1型(glutaric acidemia type 1,GA1)1例。患者女性,21岁,以急性脑积水为主要临床表现,头颅MRI示脑内大范围脑白质、双侧基底节区及小脑半球蚓部异常信号,双侧脑室扩张,双侧颞极蛛网膜囊肿。血尿有机酸分析检出大量戊二酸和3-羟基戊二酸,GCDH基因检测发现为复合杂合性突变(S119L和R355H),确诊为戊二酸血症1型,给予相关治疗后,症状缓解。可见临床上如遇上难以解释的脑积水,头部MRI示典型对称性病灶,包括小脑损害,应进行血尿有机酸筛查以除外代谢性疾病。
文摘目的 探讨类激活素受体1型(activin A receptor like type 1,ACVRL1)基因多态性与结直肠癌贝伐单抗靶向治疗反应的关系。方法 选取2022年1月—2024年4月河北北方学院附属第一医院收治的结直肠癌患者254例,均实施贝伐单抗靶向治疗。治疗前采取外周血应用连接酶检测反应技术检测ACVRL1 rs706819、rs2293094、rs1169953位点基因多态性,并进行连锁不平衡分析;根据治疗反应将患者分为有效组和无效组,比较2组一般资料和ACVRL1 rs706819、rs2293094、rs1169953位点基因型分布与等位基因频率;Logistic回归分析确定患者治疗效果的影响因素。实时荧光定量聚合酶链反应检测不同ACVRL1基因单体型患者的癌组织ACVRL1基因表达情况。结果 无效组ACVRL1基因rs2293094位点AA基因型与A等位基因、ACVRL1基因rs1169953位点TT基因型与T等位基因占比均高于有效组(45.10%vs.21.18%,62.75%vs.45.07%,52.94%vs.26.60%,69.61%vs.50.25%,P<0.05);ACVRL1 rs706819、rs2293094、rs1169953位点存在连锁不平衡,且分为4个单体型;患者贝伐单抗靶向治疗无效率为20.08%;Logistic回归分析结果显示,临床分期Ⅳ期、未低分化、ACVRL1基因H1单体型均是贝伐单抗靶向治疗效果的危险因素(P<0.05),ACVRL1基因H2单体型、联合同步放化疗是其保护因素(P<0.05)。ACVRL1H1单体型患者ACVRL1基因表达低于其他3种单体型(P<0.05),H2单体型患者ACVRL1基因表达高于H3和H4单体型(P<0.05)。结论 ACVRL1基因H1单体型、临床分期Ⅳ期、未低分化均是结直肠癌患者靶向治疗效果的危险因素,ACVRL1基因H2单体型、联合同步放化疗则是其保护因素。
