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肿瘤相关巨噬细胞内SHP-2过表达通过激活PI3K/mTOR通路加速血管新生促进乳腺癌进展的研究
1
作者 何广 冀东 +2 位作者 宋翠萍 窦亚林 曹贺菊 《中国肿瘤外科杂志》 2025年第3期291-298,共8页
目的探究肿瘤相关巨噬细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2)过表达能否通过激活胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路加速血管新生从而促进乳腺癌进展。方法运用Lipofectamine^(TM)2000在乳腺癌细胞系(MCF-7)中建立SH... 目的探究肿瘤相关巨噬细胞内蛋白酪氨酸磷酸酶-2(SHP-2)过表达能否通过激活胞内磷脂酰肌醇激酶(PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)通路加速血管新生从而促进乳腺癌进展。方法运用Lipofectamine^(TM)2000在乳腺癌细胞系(MCF-7)中建立SHP-2过表达细胞。将20只BALB/C裸鼠随机分为两组:(1)SHP-2-NC组、(2)SHP-2+PHPS1抑制剂组,SHP-2+PHPS1抑制剂组加入SHP2特异性抑制剂(PHPS1)。将上述分组好的细胞溶液注射到裸鼠右侧腋窝处皮下构建肿瘤模型,每天测量并记录肿瘤大小。使用PI3K磷酸肽激活剂(740Y-P)对转染后的人类单核白血球细胞系(THP-1)细胞进行处理,分组:(3)SHP-2-NC+740Y-P激动剂组、(4)SHP-2+PHPS1抑制剂+740Y-P激动剂组,SHP-2-NC+740Y-P激动剂组和SHP-2+PHPS1抑制剂+740Y-P激动剂组均加入740Y-P激动剂。免疫印迹分别检测MCF-7细胞p-SHP-2、p-PI3K、p-mTOR、VEGF、COX-2、MMP2和MMP9蛋白表达水平。使用成管实验检测各组HUVEC细胞的成管能力。使用细胞划痕实验、Transwell实验检测各组MCF-7细胞迁移侵袭能力。结果动物实验结果表明,与SHP-2-NC组相比,SHP-2+PHPS1抑制剂组肿瘤体积明显减小(P<0.05)。人乳腺癌细胞(MCF-7)细胞Western blot检测结果显示,与SHP-2-NC组相比,SHP-2+PHPS1抑制剂组p-SHP-2、p-PI3K、p-mTOR、VEGF、COX-2、MMP2和MMP9蛋白水平显著降低(P<0.05)。与SHP-2-NC+740Y-P激动剂组相比,SHP-2+PHPS1抑制剂+740Y-P激动剂组p-SHP-2蛋白水平显著降低(P<0.05),p-PI3K、p-mTOR、血管内皮生长因子(VEGF)、环氧化酶(COX-2)、基质金属蛋白酶2(MMP2)和基质金属蛋白酶9(MMP9)蛋白表达无明显差异(P>0.05)。与(1)(2)组比较,(3)(4)组p-PI3K、p-mTOR、VEGF、COX-2、MMP2和MMP9蛋白水平明显升高(P<0.05)。HUVEC细胞成管实验结果显示,与SHP-2-NC组相比,SHP-2+PHPS1抑制剂组管腔形成数明显降低(P<0.05)。SHP-2-NC+740Y-P激动剂组和SHP-2+PHPS1抑制剂+740Y-P激动剂组相比,管腔形成数无明显差异(P>0.05)。与(1)(2)组比较,(3)(4)组管腔形成数显著上升(P<0.05)。在4组MCF-7细胞中,SHP-2-NC组细胞迁移侵袭能力大于SHP-2+PHPS1抑制剂组(P<0.05),SHP-2-NC+740Y-P激动剂组和SHP-2+PHPS1抑制剂+740Y-P激动剂组相比差异无统计学意义(P>0.05)。(3)(4)组细胞迁移侵袭能力大于(1)(2)组(P<0.05)。结论肿瘤相关巨噬细胞内SHP-2过表达可通过激活PI3K/mTOR通路加速血管新生从而促进乳腺癌进展。 展开更多
关键词 肿瘤相关巨噬细胞 蛋白酪氨酸磷酸酶-2 pi3k/mtor 血管新生 乳腺癌
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PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235体内外对鼻咽癌细胞增殖和凋亡的影响 被引量：3
2
作者 杨芬 唐晓燕 +1 位作者 吴鹏 谭运新 《南京医科大学学报（自然科学版）》 CAS CSCD 北大核心 2016年第5期569-576,共8页
目的 :探讨PI3K/m TOR双重抑制剂NVP-BEZ235在体内外对鼻咽癌细胞增殖和凋亡的影响。方法:MTT法检测NVP-BEZ235对细胞增殖的影响;Western blot检测NVP-BEZ235对PI3K/m TOR下游信号蛋白的影响;碘化丙啶染色检测细胞周期和细胞凋亡;DAPI... 目的 :探讨PI3K/m TOR双重抑制剂NVP-BEZ235在体内外对鼻咽癌细胞增殖和凋亡的影响。方法:MTT法检测NVP-BEZ235对细胞增殖的影响;Western blot检测NVP-BEZ235对PI3K/m TOR下游信号蛋白的影响;碘化丙啶染色检测细胞周期和细胞凋亡;DAPI染色从细胞形态上检测细胞凋亡;构建CNE1异种移植肿瘤模型,NVP-BEZ235口服给药,测量肿瘤体积大小和剥除的肿瘤重量计算抑制率,TUNEL法检测组织细胞凋亡。结果:1与人鼻咽上皮细胞NP69比较,NVP-BEZ235选择性抑制鼻咽癌细胞增殖;2 NVP-BEZ235在体外特异性抑制PI3K/m TOR下游信号通路;3 NVP-BEZ235通过阻滞G1期抑制细胞周期,在体外诱导细胞凋亡;4 NVP-BEZ235抑制裸鼠移植肿瘤的生长,在体内通过抑制PI3K/m TOR下游信号通路的磷酸化诱导细胞凋亡。结论:PI3K/m TOR双重抑制剂NVP-BEZ235在体内外选择性抑制鼻咽癌细胞增殖,抑制细胞周期进程,诱导鼻咽癌细胞凋亡。 展开更多
关键词 pi3k/mtor信号通路 NVP-BEZ235 鼻咽癌 细胞凋亡
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芪参益气滴丸调控外泌体miR-155介导PI3K/mTOR信号通路对改善心肌微环境研究进展 被引量：6
3
作者 何贵新 韦娟 +4 位作者 秦伟彬 林琳 玉黎燕 冯雨菲 胡梦弦 《辽宁中医药大学学报》 CAS 2022年第2期1-5,共5页
间充质干细胞来源的外泌体在心肌缺血再灌注损伤后能显著抑制细胞凋亡、调节细胞自噬,但具体机制尚不明确。近期研究发现miR-155介导PI3K/mTOR信号通路的激活在诱导细胞自噬发生方面发挥了调控作用。前期研究发现中药复方芪参益气滴丸... 间充质干细胞来源的外泌体在心肌缺血再灌注损伤后能显著抑制细胞凋亡、调节细胞自噬,但具体机制尚不明确。近期研究发现miR-155介导PI3K/mTOR信号通路的激活在诱导细胞自噬发生方面发挥了调控作用。前期研究发现中药复方芪参益气滴丸联合外泌体能显著改善心肌缺血再灌注损伤及调控巨噬细胞表型、改善炎性微环境,且细胞实验证实芪参益气滴丸可以激活PI3K/mTOR信号通路从而改善心肌缺血。故提出假说芪参益气滴丸调控外泌体miR-155靶向介导PI3K/mTOR信号通路调节缺血区巨噬细胞表型,起到调节缺血再灌注后局部炎症、改善心功能的作用。文章从通过对心肌缺血后的炎症反应与巨噬细胞相关性,及其与芪参益气滴丸调控外泌体miR-155靶向介导PI3K/mTOR信号通路调节缺血区巨噬细胞表型的可能机制进行综述,为心血管研究领域提供一个新的研究思路。 展开更多
关键词 MIR-155 pi3k/mtor 芪参益气滴丸 心肌梗死 综述
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脑缺血再灌注不同时间对大鼠海马神经元自噬及PI3K/mTOR通路的影响 被引量：2
4
作者 邵锦根 杨江 +2 位作者 陈浩浩 陶红苗 李旭升 《温州医科大学学报》 CAS 2020年第2期102-107,共6页
目的:探讨脑缺血再灌注不同时间对大鼠海马神经元自噬及PI3K/mTOR通路的影响。方法:72只大鼠随机分为假手术组、脑缺血再灌注组(分别再灌0、6、12、24、36 h),每组12只。采用四血管阻断法建立大鼠全脑缺血再灌注损伤模型。神经功能缺损... 目的:探讨脑缺血再灌注不同时间对大鼠海马神经元自噬及PI3K/mTOR通路的影响。方法:72只大鼠随机分为假手术组、脑缺血再灌注组(分别再灌0、6、12、24、36 h),每组12只。采用四血管阻断法建立大鼠全脑缺血再灌注损伤模型。神经功能缺损评分评价大鼠海马神经功能,HE染色检测大鼠海马神经细胞损伤,透射电镜下观察海马神经元内自噬小体,Western blot检测Beclin-1、LC3 II、p62、p-PI3K、p-Akt及p-mTOR蛋白表达。结果:与假手术组比,随着脑缺血再灌注的时间延长,脑缺血再灌注大鼠神经功能缺损评分、脑梗死面积、自噬小体数量均增加(均P<0.05);随着脑缺血再灌注的时间延长,大鼠海马组织自噬相关蛋白Beclin-1和LC3 II表达显著上调、p62表达下调(P<0.05);PI3K/mTOR通路相关蛋白p-PI3K、p-Akt、p-mTOR表达显著下调(P<0.05)。结论:脑缺血再灌注可增强大鼠海马神经元自噬,抑制PI3K/mTOR信号通路。 展开更多
关键词 脑缺血 缺血再灌注损伤 海马 自噬 pi3k/mtor通路 大鼠
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用于肿瘤治疗的PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展 被引量：2
5
作者 赵金龙 吴成军 +3 位作者 李鹏飞 周志旭 张亚鲁 孙铁民 《中南药学》 CAS 2014年第4期297-305,共9页
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与细胞周期、血管形成、肿瘤发生和侵袭的关系密切,针对该通路的抑制剂近年也有不同程度的发展,抗肿瘤治疗前景看好。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热... 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与细胞周期、血管形成、肿瘤发生和侵袭的关系密切,针对该通路的抑制剂近年也有不同程度的发展,抗肿瘤治疗前景看好。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一。本文对PI3K/mTOR双重抑制剂的最新研究进展进行了综述,同时简要介绍了磷脂酰肌醇3-激酶,雷帕霉素靶蛋白的相关内容。 展开更多
关键词 磷脂酰肌醇3-激酶 雷帕霉素靶蛋白 pi3k/mtor双抑制剂
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自噬抑制剂3-MA联合PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235促进宫颈癌细胞凋亡的实验研究 被引量：4
6
作者 郭苏阳 杨波 +2 位作者 刘红丽 邵均均 张庆松 《右江民族医学院学报》 2019年第6期614-617,共4页
目的分析PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235与自噬抑制剂3-MA对人宫颈癌Si Ha细胞凋亡的协同作用。方法将人宫颈癌Si Ha细胞分别采用PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235、自噬抑制剂3-MA、NVP-BEZ235联合3-MA进行处理,比较细胞的生存水平、凋亡水平、... 目的分析PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235与自噬抑制剂3-MA对人宫颈癌Si Ha细胞凋亡的协同作用。方法将人宫颈癌Si Ha细胞分别采用PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235、自噬抑制剂3-MA、NVP-BEZ235联合3-MA进行处理,比较细胞的生存水平、凋亡水平、相关凋亡蛋白的表达水平。结果人宫颈癌Si Ha细胞经不同浓度的NVP-BEZ235处理1 d后,细胞增殖率下降,而细胞凋亡率升高,且呈现剂量依赖性。Western blot结果显示NVP-BEZ235处理呈剂量依赖性地下调Bcl-2表达,同时上调了Bax表达。与对照组相比,3-MA单独处理对细胞的增殖,凋亡及凋亡蛋白表达无显著影响。与NVP-BEZ235组相比,3-MA联合NVP-BEZ235处理导致细胞增殖率下降,细胞凋亡率提高,Bcl-2表达降低,而Bax表达升高。结论3-MA联合NVP-BEZ235可进一步抑制细胞增殖,促进宫颈癌细胞凋亡。本研究为宫颈癌的治疗提供一种潜在的联合治疗方案。 展开更多
关键词 自噬 pi3k/mtor抑制剂NVP-BEZ235 3-MA 凋亡 宫颈肿瘤
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小分子PI3K/mTOR双重抑制剂研究进展 被引量：2
7
作者 孙成钰 周勇 +1 位作者 周红英 朱五福 《江西科技师范大学学报》 2016年第6期61-69,共9页
PI3K-Akt-mTOR信号通路是细胞内的重要传导通路,且研究发现该通路在肿瘤细胞中高度表达,与肿瘤形成有着密切的联系,抑制该信号通路已经成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的研究热点。PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂主要分为四类:PI3K抑制剂、Akt抑... PI3K-Akt-mTOR信号通路是细胞内的重要传导通路,且研究发现该通路在肿瘤细胞中高度表达,与肿瘤形成有着密切的联系,抑制该信号通路已经成为肿瘤预防和肿瘤靶向治疗的研究热点。PI3K-Akt-mTOR通路抑制剂主要分为四类:PI3K抑制剂、Akt抑制剂、mTOR抑制剂和PI3K/mTOR双重抑制剂。其中,与单一靶点小分子抑制剂相比,同时作用于PI3K和mTOR双靶点的双重抑制剂以其独特的优势受到了越来越多的关注。本文阐述了近年来小分子PI3K/mTOR双重抑制剂的研究进展。 展开更多
关键词 P13k-Akt-mtor信号通路 pi3k/mtor双重抑制剂 肿瘤 靶向治疗
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睾酮通过PI3K/mTOR信号通路促进子宫内膜癌细胞增殖的机制研究 被引量：1
8
作者 汤艳红 魏江 +2 位作者 刘霞 仲艳 于洋 《肿瘤基础与临床》 2018年第5期372-375,共4页
目的证实睾酮促进子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖的效应并探讨其具体的分子机制。方法常规培养子宫内膜癌Ishikawa细胞后,CCK-8法检测不同浓度睾酮对子宫内膜癌Ishikawa细胞生长的影响,Western blot和qPCR法检测凋亡相关基因B细胞淋巴瘤/... 目的证实睾酮促进子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖的效应并探讨其具体的分子机制。方法常规培养子宫内膜癌Ishikawa细胞后,CCK-8法检测不同浓度睾酮对子宫内膜癌Ishikawa细胞生长的影响,Western blot和qPCR法检测凋亡相关基因B细胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2)、B细胞淋巴瘤/白血病-2相关X蛋白(Bax)的表达水平,同时检测PI3K/mTOR信号通路相关蛋白PI3K和mTOR的活化水平。结果 10、20、40、80 ng·mL^(-1)睾酮作用于子宫内膜癌Ishikawa细胞48 h后,睾酮以剂量依赖性的方式促进细胞增殖。使用20 ng·mL^(-1)睾酮作用于细胞不同时间后,细胞倍增时间显著缩短(P<0.05)。Western blot和qPCR法结果表明,20 ng·mL^(-1)睾酮作用于细胞后显著上调了Bcl-2的表达水平(P<0.05),同时显著降低了Bax的表达水平(P<0.05)。Western blot发现20 ng·mL^(-1)睾酮作用于细胞后,PI3K和mTOR的活化水平显著上调(P<0.05)。结论睾酮能够促进子宫内膜癌Ishikawa细胞增殖,该效应可能与激活PI3K/mTOR信号通路而调节其下游基因Bcl-2、Bax的表达有关。 展开更多
关键词 睾酮 pi3k/mtor信号通路 子宫内膜癌 细胞增殖
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联合自噬抑制剂增加PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235诱导的结肠癌细胞凋亡 被引量：4
9
作者 斯庆图娜拉 《中国实验诊断学》 2015年第10期1632-1635,共4页
目的探讨自噬对I3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235诱导的人结肠腺癌DLD1细胞凋亡的影响。方法PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235和(或)自噬抑制剂3-MA处理人结肠腺癌DLD1细胞,MTT法检测细胞生存率,流式细胞术检测细胞凋亡率的变化,Western Blot检测凋... 目的探讨自噬对I3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235诱导的人结肠腺癌DLD1细胞凋亡的影响。方法PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235和(或)自噬抑制剂3-MA处理人结肠腺癌DLD1细胞,MTT法检测细胞生存率,流式细胞术检测细胞凋亡率的变化,Western Blot检测凋亡相关蛋白的表达。结果不同浓度的NVP-BEZ235作用于人结肠腺癌DLD1细胞24h后,MTT及流式细胞术结果显示,明显地抑制了细胞增殖,并增加了细胞凋亡率,同时观测到凋亡相关蛋白Caspase-3表达升高;采用3-MA特异性抑制自噬活性后,明显地增加了NVP-BEZ235诱导的细胞凋亡率;同时,检测到凋亡相关蛋白Caspase-3的表达上调。结论自噬在NVP-BEZ235诱导的人结肠腺癌DLD1细胞凋亡的过程中起保护作用,3-MA抑制自噬后,促进了NVP-BEZ235诱导人结肠腺癌DLD1细胞凋亡,联合应用PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235和自噬抑制剂3-MA有望成为人结肠癌的新治疗策略。 展开更多
关键词 自噬 pi3k/mtor抑制剂NVP-BEZ235 3-MA 凋亡 人结肠癌
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基于mitoKATP/PI3K/mTOR探讨芪参益气滴丸影响H9C2心肌细胞损伤后钙稳态及炎性环境的机制 被引量：6
10
作者 詹玲君 秦伟彬 +4 位作者 何贵新 莫霄云 张清伟 林琳 玉黎燕 《时珍国医国药》 CAS CSCD 北大核心 2023年第9期2087-2090,共4页
目的基于mitoKATP/PI3K/mTOR探讨芪参益气滴丸的心肌保护作用及其线粒体钙稳态调控机制研究,并从细胞分子水平进行深层次验证。方法SD大鼠进行灌胃给药,连续灌胃7天,于最后一天1h取血后离心取上清,后续实验分组为5组,分别对过氧化氢处... 目的基于mitoKATP/PI3K/mTOR探讨芪参益气滴丸的心肌保护作用及其线粒体钙稳态调控机制研究,并从细胞分子水平进行深层次验证。方法SD大鼠进行灌胃给药,连续灌胃7天,于最后一天1h取血后离心取上清,后续实验分组为5组,分别对过氧化氢处理大鼠H9C2心肌细胞进行处理后流式检测细胞表面标记物CD80、CD86、CD11b,ELISA检测细胞炎症因子,WB检测相关蛋白表达情况。结果不同浓度芪参益气滴丸含药血清对过氧化氢处理大鼠H9C2心肌细胞CD80、CD86和CD11b表达下调,与模型组相比,不同浓度芪参益气滴丸含药血清5HD对过氧化氢处理大鼠H9C2心肌细胞CD80和CD11b表达下调,差异具有统计学意义(P<0.05)。与模型组相比,芪参益气滴丸各组IL-1β、TNF-α表达下调,IL-10表达上调,差异具有统计学意义(P<0.05)。与对照组相比,模型组PI3K、AKt、mTOR、iNOS、RyR2、Cav1、Arg1、SERCA2α蛋白表达上调。与模型组相比,芪参益气滴丸各组PI3K、AKt、mTOR、iNOS、RyR2、Cav1、Arg1、SERCA2α蛋白表达下调,差异具有统计学意义(P<0.05)。结论芪参益气滴丸在AMI后发挥心肌改善作用与mi-toKATP/PI3K/mTOR及其线粒体钙稳态调控机制有着密切联系。 展开更多
关键词 mitokATP/pi3k/mtor H9C2 芪参益气滴丸 钙稳态 机制研究
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右美托咪定预处理激活PI3K/mTOR/ULK1通路发挥抗氧化应激和保护大鼠脑缺血/再灌注损伤的分子机制研究 被引量：6
11
作者 尹顺花 金辉 +3 位作者 肖志博 葛树胜 吴小精 李媛 《脑与神经疾病杂志》 CAS 2022年第11期688-693,共6页
目的探索右美托咪定(Dex)预处理在缓解大鼠脑缺血/再灌注(CI/R)损伤中的作用及其分子机制。方法选取48只6~8w龄雄性SD大鼠,每组12只,随机分为假手术(Sham)组,大脑中动脉闭塞(MCAO)模型组,Dex预处理(MCAO+Dex)组和ULK1抑制剂(SBI-0206965... 目的探索右美托咪定(Dex)预处理在缓解大鼠脑缺血/再灌注(CI/R)损伤中的作用及其分子机制。方法选取48只6~8w龄雄性SD大鼠,每组12只,随机分为假手术(Sham)组,大脑中动脉闭塞(MCAO)模型组,Dex预处理(MCAO+Dex)组和ULK1抑制剂(SBI-0206965)联合Dex预处理(MCAO+Dex+SBI-0206965)组。TTC染色检测脑梗死体积并计算脑水肿指数;ELISA测定大鼠脑组织活性氧自由基(ROS)和超氧化物歧化酶(SOD)活性及丙二醛(MDA)水平;Western blot检测大鼠脑组织自噬标志物LC3-Ⅰ、LC3-Ⅱ、Beclin、p62的表达及PI3K/mTOR/ULK1通路p-PI3K、p-mTOR及p-ULK1的水平。结果与假手术(Sham)组相比,MCAO组大鼠脑梗死体积百分比、脑水肿指数、ROS和MDA水平、LC3-Ⅱ/LC3-Ⅰ的比值、Beclin的表达显著升高(P<0.01),SOD水平、p62、p-PI3K、p-mTOR及p-ULK1的水平显著下调(P<0.01)。与MCAO组相比,Dex组显著逆转了上述情况(P<0.01)。而SBI-0206965抵消了Dex预处理的保护作用,与Dex组相比,MCAO+Dex+SBI-0206965组大鼠脑梗死体积百分比和脑水肿指数显著升高(P<0.01),氧化应激水平及自噬标志物的表达显著上调(P<0.01),并下调SOD水平及抑制PI3K/mTOR/ULK1通路的活化(P<0.01)。结论Dex预处理是通过激活PI3K/mTOR/ULK1通路发挥抗氧化应激和保护大鼠脑缺血/再灌注损伤的,抑制ULK1的磷酸化,将抵消Dex的保护作用。 展开更多
关键词 右美托咪定 脑缺血/再灌注损伤 自噬 pi3k/mtor/ULk1通路
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PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235的合成 被引量：2
12
作者 雷飞 王林啸 +2 位作者 欧阳宜强 郑鹏武 朱五福 《中国医药工业杂志》 CAS CSCD 北大核心 2016年第2期135-139,共5页
丙二酸环异丙酯依次与原甲酸三乙酯和对溴苯胺缩合、环合、硝化、氯代生成3-硝基-4-氯-6-溴喹啉（7）。对硝基苯乙腈与碘甲烷经烷基化、还原生成2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙腈（10）,与7发生取代反应,得到2-[4-[（6-溴-3-硝基喹啉-4-基... 丙二酸环异丙酯依次与原甲酸三乙酯和对溴苯胺缩合、环合、硝化、氯代生成3-硝基-4-氯-6-溴喹啉（7）。对硝基苯乙腈与碘甲烷经烷基化、还原生成2-（4-氨基苯基）-2-甲基丙腈（10）,与7发生取代反应,得到2-[4-[（6-溴-3-硝基喹啉-4-基）氨基]苯基]-2-甲基丙腈,再经还原、环合、甲基化、Suzuki偶联反应制得PI3K/m TOR双重抑制剂NVP-BEZ235,总收率为6%（以丙二酸环异丙酯计算）,纯度为99.1%,并经~1H NMR、MS确证结构。该路线原料价廉易得、操作简便、反应条件温和,适合较大规模制备。 展开更多
关键词 pi3k/mtor双重抑制剂 NVP-BEZ235 合成 工艺优化
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PI3K/mTOR通路抑制剂NVP-BEZ235增加直肠癌细胞SW1463的放射敏感性 被引量：1
13
作者 孙婉君 张恒 +5 位作者 秦浩人 阎皓 张锡鹏 张诗武 朱思伟 王辉 《癌症》 CAS 2021年第12期534-544,共11页
背景与目的直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,提高直肠癌细胞的放射敏感性、降低术后局部复发率是临床工作中亟待解决的难题。本文旨在探讨PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235调节直肠癌细胞SW1463辐射敏感性的作用及机制。方法将完全培养... 背景与目的直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,提高直肠癌细胞的放射敏感性、降低术后局部复发率是临床工作中亟待解决的难题。本文旨在探讨PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235调节直肠癌细胞SW1463辐射敏感性的作用及机制。方法将完全培养基中对数生长期的SW1463细胞分为3组,分别进行无照射(对照组)、2 Gy高能X射线照射(辐射组)和100 nmol/L NVP-BEZ235处理1 h后给予2 Gy高能X射线照射(辐射+NVP-BEZ235组)处理,通过CCK-8和克隆形成实验检测细胞增殖能力和活力,通过Transwell实验和细胞划痕实验检测细胞迁移能力,通过γH2AX免疫荧光染色检测DNA损伤反应,通过免疫印迹检测PI3K/mTOR通路和HR途径相关蛋白表达情况。采用单因素方差分析和Dunnett’s multiple comparisons test进行统计学分析。结果辐射引起了SW1463细胞增殖能力、细胞活力、迁移能力的降低,而NVP-BEZ235进一步降低了辐射引起的SW1463细胞活性的降低;辐射增加了SW1463细胞的DNA损伤,而NVP-BEZ235则进一步增加了辐射引起的SW1463细胞的DNA损伤。辐射引起了SW1463细胞PI3K、p-AKT、p-mTOR、p-S6、p-BRCA1和D51蛋白水平的升高,而NVP-BEZ235则抑制了辐射引起的蛋白水平下调(均P<0.05)。结论辐射引起SW1463细胞活力、增殖和迁移能力的降低,增加SW1463细胞的DNA损伤;NVP-BEZ235可加强辐射对细胞的影响,两者可能发挥协同作用。 展开更多
关键词 电离辐射 pi3k/mtor通路 同源重组修复途径 BRCA1蛋白 RAD51蛋白 放射敏感性 NVP-BEZ235
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双PI3K/mTOR抑制剂NVPBEZ235对宫颈癌Hela细胞的放射增敏作用 被引量：1
14
作者 郑迎奥 李胜泽 +4 位作者 张雷 郭祥瑞 鲍佳茜 吴涛 刘健 《中国临床药理学与治疗学》 CAS CSCD 2018年第1期18-23,共6页
目的:探讨双PI3K/m TOR抑制剂NVPBEZ235对宫颈癌Hela细胞的放射增敏作用。方法:四甲基偶氮唑盐(MTT)及集落克隆法测定各因素对Hela细胞的抑制作用。通过流式细胞仪检测药物联合射线(irradiation,IR)对宫颈癌细胞周期的影响。结果:与对... 目的:探讨双PI3K/m TOR抑制剂NVPBEZ235对宫颈癌Hela细胞的放射增敏作用。方法:四甲基偶氮唑盐(MTT)及集落克隆法测定各因素对Hela细胞的抑制作用。通过流式细胞仪检测药物联合射线(irradiation,IR)对宫颈癌细胞周期的影响。结果:与对照组相比,NVPBEZ235在体外能够抑制人宫颈癌细胞的生长。NVPBEZ235、IR联合作用细胞,在体外可以使细胞周期阻滞于G_2/M期,二者具有协同作用,联合作用效果显著大于单药作用。结论:20%IC50NVPBEZ235在体外能够促进细胞对射线照射的敏感性,抑制细胞的增殖从而实现对宫颈癌细胞的放射增敏作用。 展开更多
关键词 双pi3k/mtor抑制剂 NVPBEZ235 HELA 放射增敏
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PI3K/mTOR双重抑制剂PF-04691502诱导人胃癌SGC-7901细胞凋亡 被引量：17
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作者 费洪荣 赵莹 +2 位作者 王桂玲 曲晓兰 王凤泽 《中国病理生理杂志》 CAS CSCD 北大核心 2013年第11期1962-1965,共4页
目的:检测PI3K/mTOR双重抑制剂PF-04691502对人胃癌SGC-7901细胞增殖和凋亡的影响及可能的分子机制。方法:MTT法检测细胞活力;流式细胞术分析细胞周期变化;Annexin V-FITC/PI双标法测定细胞凋亡;免疫印迹分析细胞内蛋白表达的变化。结果... 目的:检测PI3K/mTOR双重抑制剂PF-04691502对人胃癌SGC-7901细胞增殖和凋亡的影响及可能的分子机制。方法:MTT法检测细胞活力;流式细胞术分析细胞周期变化;Annexin V-FITC/PI双标法测定细胞凋亡;免疫印迹分析细胞内蛋白表达的变化。结果:PF-04691502处理SGC-7901细胞后,降低细胞的活力并促进细胞阻滞于G1期,同时抑制cyclin D1的表达并上调p21的蛋白水平。PF-04691502可明显诱导SGC-7901细胞凋亡,其机制与其促进caspase家族成员的活化并切割聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶[poly(ADP-ribose)polymerase,PARP]底物密切相关。结论:PI3K/mTOR双重抑制剂PF-04691502能够通过阻滞细胞周期来抑制SGC-7901细胞的增殖,同时能够激活细胞内caspase,使PARP发生剪切而诱导细胞凋亡。 展开更多
关键词 PF-04691502 P13k mtor 细胞增殖 细胞凋亡 半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶类
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PI3K/mTOR信号通路及双重抑制剂NVP-BEZ235的开发 被引量：3
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作者 王娟 周雪 陈秀华 《世界临床药物》 CAS 2013年第3期172-176,共5页
磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一。近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受... 磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B/雷帕霉素靶蛋白(PI3K/Akt/mTOR)信号通路与肿瘤的发生发展密切相关。PI3K/mTOR双重抑制剂已成为抗肿瘤药物研发的热点之一。近年,NVP-BEZ235因其能有效并特异性地双重抑制PI3K/mTOR信号通路的异常活化而受到关注。本文综述PI3K/Akt/mTOR信号通路及NVP-BEZ235的开发。 展开更多
关键词 pi3k AkT mtor信号通路 双重抑制剂 抗肿瘤药物
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PI3K/mTOR抑制剂的合成及生物活性 被引量：1
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作者 王磊 郑国钧 +5 位作者 季奇 陈博 巩龙龙 高聪敏 杜镇建 张兴民 《高等学校化学学报》 SCIE EI CAS CSCD 北大核心 2017年第9期1590-1595,共6页
以NVP-BEZ235为先导化合物,设计合成了10个磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)抑制剂;目标化合物的结构经核磁共振波谱(NMR)和液相色谱-质谱(LC-MS)分析确证.采用噻唑蓝(MTT)比色法在人急性单核细胞白血病细胞株(MV4-... 以NVP-BEZ235为先导化合物,设计合成了10个磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(PI3K/mTOR)抑制剂;目标化合物的结构经核磁共振波谱(NMR)和液相色谱-质谱(LC-MS)分析确证.采用噻唑蓝(MTT)比色法在人急性单核细胞白血病细胞株(MV4-11)、人乳腺癌细胞株(BT474)和人前列腺癌细胞株(PC-3)中测定了目标化合物的抗肿瘤活性,并对其构效关系进行了初步的讨论.结果表明,化合物11(FP-189)对MV4-11细胞株表现出较强的抑制活性(IC_(50)=22.5 nmol/L),且具有良好的溶解性,可以作为白血病治疗的候选药物进行下一步开发. 展开更多
关键词 磷脂酰肌醇3-激酶/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白抑制剂 抗肿瘤活性 构效关系
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lncRNA RP11通过PI3K/mTOR信号通路调控抗原提呈B细胞活化
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作者 刘明媛 韩昌鹏 +8 位作者 王珂 杨月嫦 单莉莉 李梦婷 柯佳 吴洋 郭淑芬 张颖 韩燕 《上海中医药大学学报》 CAS 2022年第3期30-36,共7页
目的:探索抗原提呈B细胞(APBCs)增殖、活化机制。方法:本研究利用流式分选,获得CD20^(+)CD80^(+)CD86^(+)阳性APBCs细胞,构建lncRNA RP11低表达(KD)和高表达(OE)细胞,并结合体内实验,研究lncRNA RP11对B细胞活化的调控及分子机制。结果:... 目的:探索抗原提呈B细胞(APBCs)增殖、活化机制。方法:本研究利用流式分选,获得CD20^(+)CD80^(+)CD86^(+)阳性APBCs细胞,构建lncRNA RP11低表达(KD)和高表达(OE)细胞,并结合体内实验,研究lncRNA RP11对B细胞活化的调控及分子机制。结果:APBCs细胞活化后lncRNA RP11表达显著升高(P<0.01)。lncRNA RP11低表达可显著抑制APBCs的活化,抑制B细胞分泌IgG和IgM(P<0.05,P<0.01);而在lncRNA RP11高表达细胞中,活化APBCs细胞数量增加,促进细胞分泌IgG和IgM(P<0.05,P<0.01)。同时,在lncRNA RP11高表达细胞中,PI3K/Akt/mTOR通路被激活,而在lncRNA RP11低表达细胞中,该通路活性被明显抑制。mTOR抑制剂的结果表明PI3K/Akt/mTOR信号通路的抑制能降低B细胞的活性水平。在视神经脊髓炎谱系疾病(NMOSD)建模的基础上,使用mTOR激活剂(MHY485)激活mTOR信号通路,小鼠的炎症反应增加,APBCs活化程度也显著升高。结论:lncRNA RP11可以通过调控PI3K/Akt/mTOR通路最终影响B细胞活性。 展开更多
关键词 抗原提呈B细胞 lncRNA RP11 pi3k/Akt/mtor通路 视神经脊髓炎谱系疾病
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PI3K/mTOR双靶点抑制剂PI-103在体外对喉鳞癌细胞的作用 被引量：2
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作者 李柯楠 刘会勤 +2 位作者 丛宁 周梁 张明 《复旦学报（医学版）》 CAS CSCD 北大核心 2019年第3期350-356,共7页
目的探讨磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)双靶点抑制剂 PI-103 在体外对喉鳞癌细胞的作用。方法采用喉鳞癌细胞株 Hep-2 及AMC-HN-8,分别加入LY294... 目的探讨磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)双靶点抑制剂 PI-103 在体外对喉鳞癌细胞的作用。方法采用喉鳞癌细胞株 Hep-2 及AMC-HN-8,分别加入LY294002、Rapamycin或PI-103处理培养细胞,DMSO处理作为对照,应用流式细胞术检测细胞周期及细胞凋亡;Transwell 小室观察肿瘤细胞迁移及侵袭能力;Western blot测定相关细胞周期、细胞凋亡及 PI3K/Akt/mTOR 信号通路相关蛋白质水平。结果LY294002、Rapamycin 、PI-103能将喉鳞癌细胞周期阻滞于S期,G2期百分含量较空白对照组显著下降,细胞周期相关蛋白Cyclin E1和 Cyclin D1水平降低。流式细胞术筛选细胞死亡率升高,凋亡相关蛋白Caspase9,Caspase3,Caspase8的表达量升高( P <0.05),然而活性凋亡蛋白active Caspase3并没有显著升高,但PI3K/Akt/mTOR信号通路蛋白质p-AKT和p-4EBP1表达量降低。药物组肿瘤迁移和侵袭细胞数均低于对照组。PI-103在以上事件中作用效率均显著高于LY294002和Rapamycin ( P < 0.05 )。结论PI-103 能够调节细胞周期蛋白阻滞喉鳞癌细胞周期,促进细胞死亡,抑制细胞迁移及侵袭,且效果优于单靶点抑制剂LY294002和Rapamycin,对头颈部鳞癌的临床治疗有潜在的研究价值。 展开更多
关键词 喉鳞癌 pi3k抑制剂 mtor抑制剂 pi-103 LY294002 雷帕霉素
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PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235诱导胰腺癌细胞凋亡的研究 被引量：1
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作者 程志原 李春燕 +1 位作者 孙音 赵吉光 《三峡大学学报（自然科学版）》 CAS 2017年第S1期5-7,共3页
目的:新型PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235抗胰腺癌作用及作用机制,为胰腺癌的治疗提供新的治疗策略.方法:通过Western Blot检测胰腺癌组织样本肿瘤内和癌旁组织内PI3K/mTOR表达水平,再通过MTT、Western Blot、流式细胞技术检测NVP-BEZ23... 目的:新型PI3K/mTOR双重抑制剂NVP-BEZ235抗胰腺癌作用及作用机制,为胰腺癌的治疗提供新的治疗策略.方法:通过Western Blot检测胰腺癌组织样本肿瘤内和癌旁组织内PI3K/mTOR表达水平,再通过MTT、Western Blot、流式细胞技术检测NVP-BEZ235对胰腺癌细胞增殖、凋亡的影响.结果:实验表明PI3K/AKT/mTOR信号通路在胰腺癌组织内的表达高于正常组织;NVP-BEZ235可有效抑制胰腺癌细胞增殖,呈浓度依赖型;NVP-BEZ235通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号途径促进胰腺癌细胞的凋亡.结论:NVP-BEZ235通过抑制PI3K/Akt/mTOR信号途径,激活细胞凋亡途径,抑制胰腺癌细胞增殖,为NVP-BEZ235用于临床治疗胰腺癌奠定了实验基础. 展开更多
关键词 NVP-BEZ235 pi3k/AkT/mtor 胰腺癌 凋亡
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