[目的]基于网络药理学及生物信息学研究丹参-郁金药对治疗肝癌的物质基础及作用机制。[方法]首先,依据中医药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),对药物的活性成分作进一步筛选,并找出与之相关的靶点;其次,根据GeneCards/OMIM数据库筛...[目的]基于网络药理学及生物信息学研究丹参-郁金药对治疗肝癌的物质基础及作用机制。[方法]首先,依据中医药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),对药物的活性成分作进一步筛选,并找出与之相关的靶点;其次,根据GeneCards/OMIM数据库筛选出肝癌相关靶点,随机生存森林算法进一步筛选出与生存有差异的靶点;然后,将药物靶点和疾病靶点进行交集分析。通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)等生物信息学软件对共有靶点进行功能注释和富集分析,利用Cytoscape软件进行网络拓扑计算和模块分析,预测其活性成分与靶点的结合特性;同时进行免疫浸润分析,从免疫的角度解释关键基因与免疫的关系;通过基因集富集分析(GSEA)探索共有靶点参与的通路,通过基因集差异分析(GSVA)进一步分析高低表达组之间的信号通路差异情况。最后,通过构建多因素回归模型,根据模型中各个影响因素对结局变量的贡献程度,给每个影响因素的每个取值水平进行赋分,然后再将各个评分相加得到总评分,从而计算出预测值。[结果]从丹参-郁金药对中筛选得到80个活性成分,与肝癌的交集靶点共31个。主要成分为黄酮类化合物、二萜类化合物、酚酸类化合物、甾醇类化合物、内酯类化合物等。GO与KEGG富集分析结果显示,共有靶点所涉及的生物过程主要包括小分子代谢过程的调控(regulation of small molecule metabolic process)、对雌二醇的响应(response to estradiol)、DNA结合转录因子活性的调控(regulation of DNA-nding transcription factor activity)等,信号通路主要与FoxO信号通路(FoxO signaling pathway)、HIF-1信号通路(HIF-1 signaling pathway)、p53信号通路(p53 signaling pathway)等相关。随机生存森林算法分析发现CCNB1、VEGFA、MAPK3在生存中的差异具有统计学意义,可能是丹参-郁金药对治疗肝癌的关键靶点。免疫细胞浸润分析显示关键基因和多种免疫细胞相关。同时,GSEA通路富集分析提示关键基因与多条信号通路相关。最后,通过关键基因表达量将他们回归分析的结果通过列线图的形式展现,Nomogram模型具有较好的预测效能。[结论]丹参-郁金药对可能通过调控P53信号通路、FoxO信号通路、HIF-1信号通路等,靶向调控肝癌的自噬、氧化应激、免疫调节、凋亡等病理过程,同时CCNB1、VEGFA、MAPK3等可能是丹参-郁金药对治疗肝癌的关键靶基因。该研究初步揭示了丹参-郁金治疗肝癌具有多靶点、多通路的潜在作用机制,为进一步研究提供了理论依据,为中医药现代化和国际化作出贡献。展开更多
文摘[目的]基于网络药理学及生物信息学研究丹参-郁金药对治疗肝癌的物质基础及作用机制。[方法]首先,依据中医药系统药理学数据库与分析平台(TCMSP),对药物的活性成分作进一步筛选,并找出与之相关的靶点;其次,根据GeneCards/OMIM数据库筛选出肝癌相关靶点,随机生存森林算法进一步筛选出与生存有差异的靶点;然后,将药物靶点和疾病靶点进行交集分析。通过基因本体论(GO)和京都基因与基因组百科全书(KEGG)等生物信息学软件对共有靶点进行功能注释和富集分析,利用Cytoscape软件进行网络拓扑计算和模块分析,预测其活性成分与靶点的结合特性;同时进行免疫浸润分析,从免疫的角度解释关键基因与免疫的关系;通过基因集富集分析(GSEA)探索共有靶点参与的通路,通过基因集差异分析(GSVA)进一步分析高低表达组之间的信号通路差异情况。最后,通过构建多因素回归模型,根据模型中各个影响因素对结局变量的贡献程度,给每个影响因素的每个取值水平进行赋分,然后再将各个评分相加得到总评分,从而计算出预测值。[结果]从丹参-郁金药对中筛选得到80个活性成分,与肝癌的交集靶点共31个。主要成分为黄酮类化合物、二萜类化合物、酚酸类化合物、甾醇类化合物、内酯类化合物等。GO与KEGG富集分析结果显示,共有靶点所涉及的生物过程主要包括小分子代谢过程的调控(regulation of small molecule metabolic process)、对雌二醇的响应(response to estradiol)、DNA结合转录因子活性的调控(regulation of DNA-nding transcription factor activity)等,信号通路主要与FoxO信号通路(FoxO signaling pathway)、HIF-1信号通路(HIF-1 signaling pathway)、p53信号通路(p53 signaling pathway)等相关。随机生存森林算法分析发现CCNB1、VEGFA、MAPK3在生存中的差异具有统计学意义,可能是丹参-郁金药对治疗肝癌的关键靶点。免疫细胞浸润分析显示关键基因和多种免疫细胞相关。同时,GSEA通路富集分析提示关键基因与多条信号通路相关。最后,通过关键基因表达量将他们回归分析的结果通过列线图的形式展现,Nomogram模型具有较好的预测效能。[结论]丹参-郁金药对可能通过调控P53信号通路、FoxO信号通路、HIF-1信号通路等,靶向调控肝癌的自噬、氧化应激、免疫调节、凋亡等病理过程,同时CCNB1、VEGFA、MAPK3等可能是丹参-郁金药对治疗肝癌的关键靶基因。该研究初步揭示了丹参-郁金治疗肝癌具有多靶点、多通路的潜在作用机制,为进一步研究提供了理论依据,为中医药现代化和国际化作出贡献。
