文摘溃疡性结肠炎(ulcerative colitis,UC)是一种以结肠黏膜慢性复发性炎症为特征的炎症性肠病,其发病机制涉及黏膜屏障破坏、免疫稳态失衡及多种应激性细胞死亡过程。近年来,铁依赖性脂质过氧化驱动的程序性细胞死亡——铁死亡(ferroptosis),以及以未折叠蛋白反应(unfolded protein response,UPR)为核心的内质网应激(endoplasmic reticulum stress,ERS),被认为在UC发生发展中发挥关键作用。大量研究证实,在UC患者及实验性结肠炎模型中,结肠组织存在铁稳态紊乱、脂质过氧化物蓄积、谷胱甘肽(glutathione,GSH)耗竭及谷胱甘肽过氧化物酶4(glutathione peroxidase 4,GPX4)失活等铁死亡特征;药理或遗传学抑制铁死亡可显著减轻黏膜损伤和炎症反应。与此同时,肠上皮细胞中ERS持续激活,表现为内质网分子伴侣(glucose-regulated protein 78,GRP78)功能耗竭、C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein,CHOP)和X盒结合蛋白1(X-box binding protein 1,XBP1)信号异常增强,其失衡可直接导致杯状细胞丢失和屏障功能破坏。值得注意的是,铁死亡与ERS并非独立事件,而是在UC炎症微环境中形成相互促进的病理网络:ERS可通过消耗GSH、放大氧化应激而增强铁死亡敏感性;反之,铁死亡产生的大量氧化脂质及损伤相关分子又可反向加重ERS,形成恶性循环。基于此,靶向铁死亡—ERS轴的干预策略,尤其是结合纳米递送系统实现精准调控,正逐渐成为UC治疗研究的重要方向。
