目的探讨黑皮质素受体激动剂(MT-Ⅱ)改善SH3和多个锚蛋白重复结构域3(Shank3)基因缺陷孤独症模型鼠社交缺陷的作用机制。方法利用Shank3干扰慢病毒和空载慢病毒注射至仔鼠右侧脑室构建Shank3模型鼠和空载鼠各18只,Shank3组随机分为Shank...目的探讨黑皮质素受体激动剂(MT-Ⅱ)改善SH3和多个锚蛋白重复结构域3(Shank3)基因缺陷孤独症模型鼠社交缺陷的作用机制。方法利用Shank3干扰慢病毒和空载慢病毒注射至仔鼠右侧脑室构建Shank3模型鼠和空载鼠各18只,Shank3组随机分为Shank3+Sal(Sh3-Sal)组9只和Shank3+MT-Ⅱ(Sh3-MT-Ⅱ)组9只,空载组随机分为空载+Sal(V-Sal)组9只和空载+MT-Ⅱ(V-MT-Ⅱ)组9只。V-MT-Ⅱ组和Sh3-MT-Ⅱ组于第28天腹腔注射3.3 m L/kg MT-Ⅱ,V-Sal组和Sh3-Sal组腹腔注射3.3 m L/kg 0.9%氯化钠溶液,通过旷场实验、理毛实验、三箱社交实验及Morris水迷宫实验评估其行为学改变;采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot)检测下丘脑催产素(OXT)、催产素受体(OXTR)及黑皮质素受体4(MC4R)的mRNA与蛋白表达水平。结果行为学结果显示,三箱社交实验中与陌生鼠1相比,Sh3-Sal组未表现出社交差异(P>0.05),而MT-Ⅱ干预后,Sh3-MT-Ⅱ组与陌生鼠2的社交时间显著增加,差异有统计学意义(P<0.01)。Morris水迷宫实验中与V-Sal组相比,Sh3-Sal组表现出显著的学习记忆障碍(P<0.05),而MTⅡ干预后,Sh3-MT-Ⅱ组学习记忆能力明显提高,差异有统计学意义(P<0.01)。旷场实验和理毛实验结果显示,与V-Sal组相比,Sh3-Sal组周边停留时间及理毛时间均显著增加,差异有统计学意义(P<0.01);MT-Ⅱ干预后,旷场中心停留时间及理毛行为与Sh3-Sal组无显著差异(P>0.05)。RT-PCR检测显示,与Sh3-Sal组相比,Sh3-MT-Ⅱ组OXT、OXTR和MC4R mRNA表达水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);Western blot法检测显示,与Sh3-Sal组相比,Sh3-MT-Ⅱ组大鼠下丘脑OXT蛋白表达水平明显升高(P<0.05),与V-Sal组相比,Sh3-Sal组和Sh3-MT-Ⅱ组大鼠下丘脑SHANK3蛋白表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01),而OXTR及MC4R蛋白表达水平无显著差异(P>0.05)。结论黑皮质素受体激动剂MT-Ⅱ可能通过激活下丘脑OXT系统改善Shank3缺陷孤独症模型鼠的社交障碍,提示靶向OXT/MC4R通路或为孤独症社交缺陷的潜在干预策略。展开更多
目的本研究提出了一种基于图注意力网络(graph attention network,GAT)与增强型灰狼优化算法(enhanced-grey wolf optimizer,EGWO)的多组学整合模型EGWO-GAT,实现对膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BLCA)肿瘤样本的分期预...目的本研究提出了一种基于图注意力网络(graph attention network,GAT)与增强型灰狼优化算法(enhanced-grey wolf optimizer,EGWO)的多组学整合模型EGWO-GAT,实现对膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BLCA)肿瘤样本的分期预测。方法基于在加州大学圣克鲁斯分校Xena功能基因组学探索器(University of California,Santa Cruz Xena,UCSC Xena)网站收集的404例癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)BLCA样本,包含mRNA、DNA甲基化和微小RNA(microRNA,miRNA)数据,将3种组学数据分别进行预处理和差异分析之后得到其节点特征与边特征,以GAT为基础,引入EGWO进行超参数优化,采用多层感知机(multilayer perceptron,MLP)进行后续癌症分期预测。经5折交叉验证分析,将本研究创建的EGWO-GAT模型与多种经典机器学习分期模型的性能进行对比,并进行组学贡献分析和保留不同相似边条数的模型性能比较,采用准确率、精确率、召回率、F1分数及曲线下面积(area under the curve,AUC)作为性能评估的核心指标。结果差异特征筛选结果显示,mRNA组学获得534个差异基因,DNA甲基化组学获得3108个差异探针,miRNA组学获得114个差异miRNA。多模型对比结果表明,当整合所有组学数据类型且保留相似性排名前3的其他患者作为边时,EGWO-GAT模型性能最佳,其AUC值达到0.744,准确率达到0.711,精确率达到0.792,召回率达到0.782,F1分数达到0.785,其综合分类性能显著优于其余经典机器学习方法,且较GS-GAT模型在各项指标上均有明显提升。组学贡献分析显示,全组学(mRNA+DNA甲基化+miRNA)整合的性能显著优于其他6种组学组合方式。相似性边数性能比较结果表明,保留前3条相似边时模型的AUC、准确率、精确率及F1分数均高于保留前5条或7条边的情况,综合性能最优。结论本研究构建的EGWO-GAT多组学整合模型在BLCA分期中性能优异,可为精准分期提供技术支撑,解决因样本异质性引发的临床分期难题,对辅助个体化治疗及改善患者预后意义重大。展开更多
文摘目的探讨黑皮质素受体激动剂(MT-Ⅱ)改善SH3和多个锚蛋白重复结构域3(Shank3)基因缺陷孤独症模型鼠社交缺陷的作用机制。方法利用Shank3干扰慢病毒和空载慢病毒注射至仔鼠右侧脑室构建Shank3模型鼠和空载鼠各18只,Shank3组随机分为Shank3+Sal(Sh3-Sal)组9只和Shank3+MT-Ⅱ(Sh3-MT-Ⅱ)组9只,空载组随机分为空载+Sal(V-Sal)组9只和空载+MT-Ⅱ(V-MT-Ⅱ)组9只。V-MT-Ⅱ组和Sh3-MT-Ⅱ组于第28天腹腔注射3.3 m L/kg MT-Ⅱ,V-Sal组和Sh3-Sal组腹腔注射3.3 m L/kg 0.9%氯化钠溶液,通过旷场实验、理毛实验、三箱社交实验及Morris水迷宫实验评估其行为学改变;采用逆转录聚合酶链式反应(RT-PCR)和蛋白免疫印迹(Western blot)检测下丘脑催产素(OXT)、催产素受体(OXTR)及黑皮质素受体4(MC4R)的mRNA与蛋白表达水平。结果行为学结果显示,三箱社交实验中与陌生鼠1相比,Sh3-Sal组未表现出社交差异(P>0.05),而MT-Ⅱ干预后,Sh3-MT-Ⅱ组与陌生鼠2的社交时间显著增加,差异有统计学意义(P<0.01)。Morris水迷宫实验中与V-Sal组相比,Sh3-Sal组表现出显著的学习记忆障碍(P<0.05),而MTⅡ干预后,Sh3-MT-Ⅱ组学习记忆能力明显提高,差异有统计学意义(P<0.01)。旷场实验和理毛实验结果显示,与V-Sal组相比,Sh3-Sal组周边停留时间及理毛时间均显著增加,差异有统计学意义(P<0.01);MT-Ⅱ干预后,旷场中心停留时间及理毛行为与Sh3-Sal组无显著差异(P>0.05)。RT-PCR检测显示,与Sh3-Sal组相比,Sh3-MT-Ⅱ组OXT、OXTR和MC4R mRNA表达水平明显升高,差异有统计学意义(P<0.05);Western blot法检测显示,与Sh3-Sal组相比,Sh3-MT-Ⅱ组大鼠下丘脑OXT蛋白表达水平明显升高(P<0.05),与V-Sal组相比,Sh3-Sal组和Sh3-MT-Ⅱ组大鼠下丘脑SHANK3蛋白表达水平明显降低(P<0.05,P<0.01),而OXTR及MC4R蛋白表达水平无显著差异(P>0.05)。结论黑皮质素受体激动剂MT-Ⅱ可能通过激活下丘脑OXT系统改善Shank3缺陷孤独症模型鼠的社交障碍,提示靶向OXT/MC4R通路或为孤独症社交缺陷的潜在干预策略。
文摘目的本研究提出了一种基于图注意力网络(graph attention network,GAT)与增强型灰狼优化算法(enhanced-grey wolf optimizer,EGWO)的多组学整合模型EGWO-GAT,实现对膀胱尿路上皮癌(bladder urothelial carcinoma,BLCA)肿瘤样本的分期预测。方法基于在加州大学圣克鲁斯分校Xena功能基因组学探索器(University of California,Santa Cruz Xena,UCSC Xena)网站收集的404例癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas,TCGA)BLCA样本,包含mRNA、DNA甲基化和微小RNA(microRNA,miRNA)数据,将3种组学数据分别进行预处理和差异分析之后得到其节点特征与边特征,以GAT为基础,引入EGWO进行超参数优化,采用多层感知机(multilayer perceptron,MLP)进行后续癌症分期预测。经5折交叉验证分析,将本研究创建的EGWO-GAT模型与多种经典机器学习分期模型的性能进行对比,并进行组学贡献分析和保留不同相似边条数的模型性能比较,采用准确率、精确率、召回率、F1分数及曲线下面积(area under the curve,AUC)作为性能评估的核心指标。结果差异特征筛选结果显示,mRNA组学获得534个差异基因,DNA甲基化组学获得3108个差异探针,miRNA组学获得114个差异miRNA。多模型对比结果表明,当整合所有组学数据类型且保留相似性排名前3的其他患者作为边时,EGWO-GAT模型性能最佳,其AUC值达到0.744,准确率达到0.711,精确率达到0.792,召回率达到0.782,F1分数达到0.785,其综合分类性能显著优于其余经典机器学习方法,且较GS-GAT模型在各项指标上均有明显提升。组学贡献分析显示,全组学(mRNA+DNA甲基化+miRNA)整合的性能显著优于其他6种组学组合方式。相似性边数性能比较结果表明,保留前3条相似边时模型的AUC、准确率、精确率及F1分数均高于保留前5条或7条边的情况,综合性能最优。结论本研究构建的EGWO-GAT多组学整合模型在BLCA分期中性能优异,可为精准分期提供技术支撑,解决因样本异质性引发的临床分期难题,对辅助个体化治疗及改善患者预后意义重大。
