目的通过动物和体外培养的软骨细胞观察糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)对软骨细胞线粒体功能的损伤作用,并探讨相关机制。方法小鼠膝关节腔直接注射AGEs,番红O-固绿染色评估病理学改变;JC-1检测线粒体膜电位ΔΨ...目的通过动物和体外培养的软骨细胞观察糖基化终末产物(advanced glycation end products,AGEs)对软骨细胞线粒体功能的损伤作用,并探讨相关机制。方法小鼠膝关节腔直接注射AGEs,番红O-固绿染色评估病理学改变;JC-1检测线粒体膜电位ΔΨm;Western blot检测腺苷酸活化蛋白激酶(adenosine monophosphate-activated protein kinase,AMPK)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅助活化因子α(peroxisome proliferator-activated receptorγcoactivator-1α,PGC-1α)、去乙酰化酶3(sirtuin3,SIRT3)及基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinase,MMP)-3、-13的表达。结果膝关节注射AGEs 8周后,小鼠出现骨关节炎样病理改变;在体外培养的软骨细胞中,AGEs可以损伤线粒体功能,同时p-AMPK、SIRT3和PGC-1α的表达减少;给予AMPK选择性激动剂AICAR则可以拮抗AGEs的上述作用,而特异性敲除SIRT3或PGC-1α后,AICAR此拮抗作用减弱。结论AGEs可能通过下调AMPK-PGC-1α-SIRT3信号通路诱导软骨细胞线粒体功能损伤,进而促进OA病变。展开更多
目的基于网络药理学和分子对接方法,预测二氯乙酸盐(dichloroacetate,DCA)对脓毒症及肝损伤的潜在药物靶点,并通过动物模型进行验证。方法本研究通过公共数据库对DCA的潜在药物靶点进行预测,进一步利用DisGeNET数据库,分别收集脓毒症和...目的基于网络药理学和分子对接方法,预测二氯乙酸盐(dichloroacetate,DCA)对脓毒症及肝损伤的潜在药物靶点,并通过动物模型进行验证。方法本研究通过公共数据库对DCA的潜在药物靶点进行预测,进一步利用DisGeNET数据库,分别收集脓毒症和肝损伤相关疾病基因,并与DCA靶点取交集,构建药物靶点与疾病基因的蛋白质相互作用网络,并对关键治疗靶点进行分子对接。最终,建立脓毒症合并肝损伤小鼠模型,给予DCA干预,干预后6 h,取各组小鼠肝组织进行质谱蛋白定量分析,并对DCA预测靶点进行组间比较。结果分子对接结果显示,DCA与PPARA、F2、HSP90AA1、PDK1、ARG1、NOS3、CAT等靶点具有良好的结合力,在小鼠模型中发现仅CAT和PDK1在两组间差异有统计学意义。DCA对脓毒症和肝损伤的互作靶点主要富集于代谢与免疫相关的生物学行为。京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析表明,DCA对疾病的互作靶点主要富集在白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)信号通路、Toll样受体(toll-like re-ceptors,TLR)信号通路等。结论DCA对脓毒症和肝损伤表现出显著的药理活性,过氧化氢酶(CAT)和丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)是DCA在脓毒症肝损伤中的潜在关键靶点。展开更多
骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是最常见的原发性骨恶性肿瘤,具有很高的局部浸润和转移倾向。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族中极为重要的一员,而且JNK信...骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是最常见的原发性骨恶性肿瘤,具有很高的局部浸润和转移倾向。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族中极为重要的一员,而且JNK信号通路已被证明参与调控了OS的发生发展。该文就JNK信号通路调控OS的增殖、迁移、侵袭、血管生成、自噬、凋亡和焦亡等生物学行为,以及氧化应激和非编码RNA通过JNK信号通路对OS调控的研究进展进行综述,进一步探究JNK信号通路的内在调控机制,为寻找OS的治疗提供新的思路。展开更多
能量平衡失调被认为是一个影响人类疾病的重要驱动因素,单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)作为一种重要的能量传感器,在维持能量稳态中的核心作用使其成为预防和治疗疾病的一个关键靶点。铁死亡作为一种新...能量平衡失调被认为是一个影响人类疾病的重要驱动因素,单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)作为一种重要的能量传感器,在维持能量稳态中的核心作用使其成为预防和治疗疾病的一个关键靶点。铁死亡作为一种新型细胞死亡方式,与多种疾病的病理生理过程有关,而AMPK相关信号通路又是调控铁死亡的重要途径,明确AMPK具体通过何种通路诱导或抑制铁死亡,将为未来疾病治疗提供新思路,为新药研究提供新靶点。该文通过整理国内外相关文献,挖掘了AMPK调控铁死亡的相关信号通路,并对AMPK调控铁死亡相关信号通路在疾病中的应用进行了综述,旨在为后期研究提供参考。展开更多
文摘目的基于网络药理学和分子对接方法,预测二氯乙酸盐(dichloroacetate,DCA)对脓毒症及肝损伤的潜在药物靶点,并通过动物模型进行验证。方法本研究通过公共数据库对DCA的潜在药物靶点进行预测,进一步利用DisGeNET数据库,分别收集脓毒症和肝损伤相关疾病基因,并与DCA靶点取交集,构建药物靶点与疾病基因的蛋白质相互作用网络,并对关键治疗靶点进行分子对接。最终,建立脓毒症合并肝损伤小鼠模型,给予DCA干预,干预后6 h,取各组小鼠肝组织进行质谱蛋白定量分析,并对DCA预测靶点进行组间比较。结果分子对接结果显示,DCA与PPARA、F2、HSP90AA1、PDK1、ARG1、NOS3、CAT等靶点具有良好的结合力,在小鼠模型中发现仅CAT和PDK1在两组间差异有统计学意义。DCA对脓毒症和肝损伤的互作靶点主要富集于代谢与免疫相关的生物学行为。京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析表明,DCA对疾病的互作靶点主要富集在白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)信号通路、Toll样受体(toll-like re-ceptors,TLR)信号通路等。结论DCA对脓毒症和肝损伤表现出显著的药理活性,过氧化氢酶(CAT)和丙酮酸脱氢酶激酶1(PDK1)是DCA在脓毒症肝损伤中的潜在关键靶点。
文摘骨肉瘤(osteosarcoma,OS)是最常见的原发性骨恶性肿瘤,具有很高的局部浸润和转移倾向。c-Jun氨基末端激酶(c-Jun N-terminal kinases,JNK)是丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)家族中极为重要的一员,而且JNK信号通路已被证明参与调控了OS的发生发展。该文就JNK信号通路调控OS的增殖、迁移、侵袭、血管生成、自噬、凋亡和焦亡等生物学行为,以及氧化应激和非编码RNA通过JNK信号通路对OS调控的研究进展进行综述,进一步探究JNK信号通路的内在调控机制,为寻找OS的治疗提供新的思路。
文摘能量平衡失调被认为是一个影响人类疾病的重要驱动因素,单磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)作为一种重要的能量传感器,在维持能量稳态中的核心作用使其成为预防和治疗疾病的一个关键靶点。铁死亡作为一种新型细胞死亡方式,与多种疾病的病理生理过程有关,而AMPK相关信号通路又是调控铁死亡的重要途径,明确AMPK具体通过何种通路诱导或抑制铁死亡,将为未来疾病治疗提供新思路,为新药研究提供新靶点。该文通过整理国内外相关文献,挖掘了AMPK调控铁死亡的相关信号通路,并对AMPK调控铁死亡相关信号通路在疾病中的应用进行了综述,旨在为后期研究提供参考。
