目的探究高脂饮食(high-fat diet,HFD)条件下,隔日禁食(every-other-day fasting,EODF)对小鼠腹沟股白色脂肪组织(inguinal white adipose tissue,iWAT)代谢谱的规律性变化并揭示差异代谢物及代谢通路,从而为改善肥胖提供潜在的候选代...目的探究高脂饮食(high-fat diet,HFD)条件下,隔日禁食(every-other-day fasting,EODF)对小鼠腹沟股白色脂肪组织(inguinal white adipose tissue,iWAT)代谢谱的规律性变化并揭示差异代谢物及代谢通路,从而为改善肥胖提供潜在的候选代谢物。方法将8周龄的雄性C57BL/6J小鼠随机分为HFD自由进食组(AL组)和HFD结合EODF组。小鼠喂养8周后,取iWAT进行代谢组学和转录组学检测并分析。结果EODF显著改善HFD诱导的小鼠肥胖。代谢组学显示iWAT中氨基酸、碳水化合物和有机酸占比76.03%,且71种差异代谢物主要富集于氨基酰⁃tRNA合成、中性/芳香族氨基酸代谢及精脯氨酸代谢。基因本体(gene ontology,GO)分析与基因富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)表明EODF处理诱导的差异基因在氨基酸跨质膜输入通路和细胞核糖体组分显著富集。此外,EODF显著促进iWAT中的糖代谢,影响糖酵解初始阶段,抑制磷酸戊糖途径,且增强三羧酸循环,促进线粒体氧化磷酸化进程。结论EODF可改善小鼠肥胖并影响iWAT氨基酸和糖相关代谢通路,提示其可能通过增强能量消耗来维持代谢稳态。展开更多
文摘目的探究高脂饮食(high-fat diet,HFD)条件下,隔日禁食(every-other-day fasting,EODF)对小鼠腹沟股白色脂肪组织(inguinal white adipose tissue,iWAT)代谢谱的规律性变化并揭示差异代谢物及代谢通路,从而为改善肥胖提供潜在的候选代谢物。方法将8周龄的雄性C57BL/6J小鼠随机分为HFD自由进食组(AL组)和HFD结合EODF组。小鼠喂养8周后,取iWAT进行代谢组学和转录组学检测并分析。结果EODF显著改善HFD诱导的小鼠肥胖。代谢组学显示iWAT中氨基酸、碳水化合物和有机酸占比76.03%,且71种差异代谢物主要富集于氨基酰⁃tRNA合成、中性/芳香族氨基酸代谢及精脯氨酸代谢。基因本体(gene ontology,GO)分析与基因富集分析(gene set enrichment analysis,GSEA)表明EODF处理诱导的差异基因在氨基酸跨质膜输入通路和细胞核糖体组分显著富集。此外,EODF显著促进iWAT中的糖代谢,影响糖酵解初始阶段,抑制磷酸戊糖途径,且增强三羧酸循环,促进线粒体氧化磷酸化进程。结论EODF可改善小鼠肥胖并影响iWAT氨基酸和糖相关代谢通路,提示其可能通过增强能量消耗来维持代谢稳态。
文摘脊髓损伤(spinal cord injury,SCI)是一种高致残性中枢神经系统创伤,其病理进程复杂且多机制交织,涉及神经免疫炎症过度激活、氧化应激损伤、神经细胞凋亡、自噬紊乱及能量代谢失衡等关键环节,严重破坏脊髓神经功能完整性,显著降低患者生活质量。目前临床针对SCI的神经修复策略疗效有限,难以实现多病理环节的协同干预,因此探索新型核心治疗靶点与精准干预方案成为该领域的迫切需求。沉默信息调节因子(silence information regulator,Sirtuin,SIRT)家族(SIRT1~SIRT7)作为NAD+依赖的去乙酰化酶,在细胞代谢调控、免疫稳态维持、应激损伤修复等关键生物学过程中发挥核心作用,已被证实是神经系统疾病的潜在干预靶点。本文系统梳理了Sirtuins家族各成员的细胞定位与核心生物学功能,重点综述其在SCI病理进程中的调控作用及分子机制:SIRT1、3、5、6通过去乙酰化修饰抑制核因子κB(NF-κB)通路过度激活、阻断NLR家族pyrin结构域包含蛋白3(NLRP3)炎症小体组装,参与SCI后神经免疫炎症的调节,同时通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)抗氧化通路、提升超氧化物歧化酶(SOD)、还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)等抗氧化酶活性,减轻脊髓组织氧化应激损伤,形成“抗炎-抗氧化”协同保护;SIRT7通过促进DNA损伤修复、抑制凋亡信号通路,延缓神经细胞凋亡;SIRT3与SIRT5则靶向线粒体功能,通过调控三羧酸循环、氧化磷酸化相关酶的修饰状态,改善线粒体能量代谢,同时调节叉头盒O3a(FOXO3a)、AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)的乙酰化水平,恢复自噬稳态,为神经修复提供代谢支撑。总结发现,多种天然中药成分(如白藜芦醇、苦参碱)及合成化合物(如SRT1720、AGK2)可通过靶向调控Sirtuins家族成员,影响SCI病理进展。因此,以Sirtuins为靶点的联合治疗策略(如联合干细胞移植、神经因子补充、抗氧化剂干预等)有望突破单一疗法的局限,通过多机制协同作用提升SCI的修复效果。综上,Sirtuins家族在SCI的病理生理进程中具有关键作用机制及潜在干预价值,本文总结并展望了靶向Sirtuins的新型治疗策略,以期为该领域的基础研究与临床转化提供新思路。
文摘目的本研究基于开滦队列,探讨长期随访期间残余胆固醇(remnant cholesterol,RC)的变异性与心脏传导阻滞(cardiac conduction block,CCB)的关联。方法采用回顾性队列研究,以连续参加2006、2008、2010年度体检的开滦研究人群作为研究队列,根据纳入和排除标准,最终入选39299例观察对象,计算随访期间RC的变异性,RC的变异性通过标准差(standard deviation,SD)、平均真实变异性(average real variability,ARV)、变异系数(coefficient of variation,CV)、独立于均值的变异(variation independent of mean,VIM)测量。以RC的变异性四分位进行分组,将观察对象分成4组,每2年进行1次随访,以发生CCB、死亡或随访结束(2019年12月31日)为随访终点,采用Kaplan-Meier法计算不同分组发生终点事件的累积发病率,并用Log-Rank检验比较各组终点事件累积发生率的差异。用Cox比例风险模型及限制性立方样条曲线(restricted cubic spline,RCS)分析RC的变异性与CCB及其亚型的关联。结果39299例观察对象在平均随访7.43年后,发生CCB者共916人。以CCB为结局事件,校正混杂因素后,以RC-SD四分位分组,与RC-SD最低发病密度组(Q2)相比,Q1组发生CCB的HR值为1.344(95%CI:1.110~1.626,P=0.002),Q3、Q4组发生CCB的HR值分别1.068(95%CI:0.878~1.299,P=0.509)、1.311(95%CI:1.089~1.579,P=0.004)。以RC-ARV、RC-CV、RC-VIM四分位分组均得出类似的结论。RCS曲线表明,RC-SD与CCB之间呈U型关联(P_(overall)<0.05,P_(nonlinearity)<0.05)。敏感性分析、分层分析进一步验证了此结论。结论RC的变异性与CCB呈U型关联,该研究为预防CCB的发生提供了新的方向。对策我国血脂管理策略应从追求“低水平稳定”,向兼顾“指标长期平稳性”转型升级。即将“维持血脂在适宜区间的生理性波动”这一新理念,系统整合至国家心脑血管疾病防治规划、基层公共卫生服务项目及全民健康教育体系,以此推动慢性病管理迈向更加精准、科学的新阶段。
