多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,尽管新型蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗等药物的应用显著延长了患者的生存时间,但复发耐药仍难以避免。细胞免疫治疗,特别是嵌合抗原受体(chimeric antigen...多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,尽管新型蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗等药物的应用显著延长了患者的生存时间,但复发耐药仍难以避免。细胞免疫治疗,特别是嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法的快速发展,极大程度的改变了复发/难治性(relapsed/refractory,R/R)MM患者的治疗现状。FDA目前已批准了2款靶向B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)的CAR-T细胞产品,使其用于既往接受过4线及以上治疗的R/R MM患者。随着临床研究的不断深入,靶向GPRC5D(G protein-coupled receptor C class Group 5 member D,G蛋白偶联受体C类第5组成员D)的CAR-T细胞治疗也显示出其独特的优势。除了应用于难治复发的患者,多项临床试验支持CAR-T在MM中治疗线数的前移。本文就CAR-T细胞治疗在MM中开展的关键性临床研究展开综述,旨在为临床应用提供参考。展开更多
GPR126也称ADGRG6,是研究较为深入的黏附类G蛋白偶联受体(adhesion G protein-coupled receptors,aGPCRs)成员之一。最初,GPR126被认为是一种与肌肉发育相关的受体,主要在肌肉和骨骼系统中表达;随着研究的深入,人们发现GPR126在哺乳动...GPR126也称ADGRG6,是研究较为深入的黏附类G蛋白偶联受体(adhesion G protein-coupled receptors,aGPCRs)成员之一。最初,GPR126被认为是一种与肌肉发育相关的受体,主要在肌肉和骨骼系统中表达;随着研究的深入,人们发现GPR126在哺乳动物多个组织和器官中表达,并参与胚胎发育、神经系统发育和细胞外基质相互作用等多种生物学过程。GPR126具有典型的aGPCRs的七次跨膜螺旋结构,可介导跨膜信号转导,参与调控细胞增殖、分化和迁移等多种细胞过程。近年来,GPR126新配体的发现为探索其生理功能提供了有价值的工具。然而,目前GPR126在各类疾病中的生物学功能及其作为治疗靶点的潜力仍待进一步研究。该文重点描述GPR126的结构、物种间差异性与保守性、信号转导及其生物学功能,为未来GPR126的研究提供思路和参考。展开更多
目的:探究牛结核分枝杆菌减毒株卡介苗(bacillus Calmette-Guérin,BCG)感染人单核-巨噬细胞THP-1后,S100钙结合蛋白A4(S100 calcium-binding protein A4,S100A4)通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激...目的:探究牛结核分枝杆菌减毒株卡介苗(bacillus Calmette-Guérin,BCG)感染人单核-巨噬细胞THP-1后,S100钙结合蛋白A4(S100 calcium-binding protein A4,S100A4)通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路对BCG诱导的巨噬细胞自噬的调控作用。方法:采用S100A4小干扰RNA(S100A4 small interfering RNA,si-S100A4)转染或PI3K抑制剂LY294002预处理THP-1巨噬细胞,并经BCG感染,设置不同处理组和对照组,通过Western blot方法检测PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白和自噬相关蛋白[微管相关蛋白1轻链3-II(microtubule-associated protein 1 light chain 3-II,LC3-II)、自噬相关蛋白7(autophagy-related protein 7,Atg7)和beclin-1]的表达,mRFP-GFP-LC3自噬双标腺病毒方法检测自噬流,透射电子显微镜观察细胞中自噬体和自噬溶酶体数量变化。结果:与未感染组相比,BCG感染组中p-PI3K、p-AKT和p-mTOR蛋白水平显著降低(P<0.05)。与BCG感染组相比,si-S100A4+BCG组上述磷酸化蛋白水平显著升高(P<0.05),LC3-II、Atg7和beclin-1蛋白水平显著降低(P<0.01);LY294003+BCG组上述磷酸化蛋白水平显著降低(P<0.01),LC3-II、Atg7和beclin-1蛋白水平显著升高(P<0.05),自噬体和自噬溶酶体数量显著增多(P<0.01)。与si-S100A4+BCG组相比,si-S100A4+LY294002+BCG组中p-PI3K、p-AKT和p-mTOR蛋白水平显著降低(P<0.01),LC3-II、Atg7和beclin-1蛋白水平显著升高(P<0.01),自噬体和自噬溶酶体数量显著增多(P<0.01),胞内菌载量显著减少(P<0.01)。结论:干扰S100A4经由PI3K/AKT/mTOR信号通路对BCG诱导的巨噬细胞自噬具有抑制作用。展开更多
文摘多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是一种不可治愈的血液系统恶性肿瘤,尽管新型蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂及CD38单抗等药物的应用显著延长了患者的生存时间,但复发耐药仍难以避免。细胞免疫治疗,特别是嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor,CAR)T细胞疗法的快速发展,极大程度的改变了复发/难治性(relapsed/refractory,R/R)MM患者的治疗现状。FDA目前已批准了2款靶向B细胞成熟抗原(B cell maturation antigen,BCMA)的CAR-T细胞产品,使其用于既往接受过4线及以上治疗的R/R MM患者。随着临床研究的不断深入,靶向GPRC5D(G protein-coupled receptor C class Group 5 member D,G蛋白偶联受体C类第5组成员D)的CAR-T细胞治疗也显示出其独特的优势。除了应用于难治复发的患者,多项临床试验支持CAR-T在MM中治疗线数的前移。本文就CAR-T细胞治疗在MM中开展的关键性临床研究展开综述,旨在为临床应用提供参考。
文摘GPR126也称ADGRG6,是研究较为深入的黏附类G蛋白偶联受体(adhesion G protein-coupled receptors,aGPCRs)成员之一。最初,GPR126被认为是一种与肌肉发育相关的受体,主要在肌肉和骨骼系统中表达;随着研究的深入,人们发现GPR126在哺乳动物多个组织和器官中表达,并参与胚胎发育、神经系统发育和细胞外基质相互作用等多种生物学过程。GPR126具有典型的aGPCRs的七次跨膜螺旋结构,可介导跨膜信号转导,参与调控细胞增殖、分化和迁移等多种细胞过程。近年来,GPR126新配体的发现为探索其生理功能提供了有价值的工具。然而,目前GPR126在各类疾病中的生物学功能及其作为治疗靶点的潜力仍待进一步研究。该文重点描述GPR126的结构、物种间差异性与保守性、信号转导及其生物学功能,为未来GPR126的研究提供思路和参考。
文摘目的:探究牛结核分枝杆菌减毒株卡介苗(bacillus Calmette-Guérin,BCG)感染人单核-巨噬细胞THP-1后,S100钙结合蛋白A4(S100 calcium-binding protein A4,S100A4)通过磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K)/蛋白激酶B(protein kinase B,PKB/AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)信号通路对BCG诱导的巨噬细胞自噬的调控作用。方法:采用S100A4小干扰RNA(S100A4 small interfering RNA,si-S100A4)转染或PI3K抑制剂LY294002预处理THP-1巨噬细胞,并经BCG感染,设置不同处理组和对照组,通过Western blot方法检测PI3K/AKT/mTOR信号通路相关蛋白和自噬相关蛋白[微管相关蛋白1轻链3-II(microtubule-associated protein 1 light chain 3-II,LC3-II)、自噬相关蛋白7(autophagy-related protein 7,Atg7)和beclin-1]的表达,mRFP-GFP-LC3自噬双标腺病毒方法检测自噬流,透射电子显微镜观察细胞中自噬体和自噬溶酶体数量变化。结果:与未感染组相比,BCG感染组中p-PI3K、p-AKT和p-mTOR蛋白水平显著降低(P<0.05)。与BCG感染组相比,si-S100A4+BCG组上述磷酸化蛋白水平显著升高(P<0.05),LC3-II、Atg7和beclin-1蛋白水平显著降低(P<0.01);LY294003+BCG组上述磷酸化蛋白水平显著降低(P<0.01),LC3-II、Atg7和beclin-1蛋白水平显著升高(P<0.05),自噬体和自噬溶酶体数量显著增多(P<0.01)。与si-S100A4+BCG组相比,si-S100A4+LY294002+BCG组中p-PI3K、p-AKT和p-mTOR蛋白水平显著降低(P<0.01),LC3-II、Atg7和beclin-1蛋白水平显著升高(P<0.01),自噬体和自噬溶酶体数量显著增多(P<0.01),胞内菌载量显著减少(P<0.01)。结论:干扰S100A4经由PI3K/AKT/mTOR信号通路对BCG诱导的巨噬细胞自噬具有抑制作用。
